Esta lectura nos servirá para el próximo Encuentro Viernes Tarde del 22 de septiembre, en la sede de la Fundación Sicomoro.

¡Os esperamos!

 

 

 

SELECCIÓN NATURAL Y SOCIEDAD Las mil facetas del darwinismo

José Manuel Echevarría, Almudena Latorre, Fernando Pérez, Ignacio Martínez y Ángel Luís Rodríguez

II. EL AZAR
Capítulo 6. Los replicantes y el origen de la vida.

La historia de la vida no es la historia de los seres vivos, sino la historia de los ácidos nucleicos.

Clinton Richard Dawkins, en El Gen Egoísta.

¿Están vivos los virus?

Aunque no faltan quienes opinan que se trata de una pregunta inútil, lo cierto es que esta cuestión se ganó varias páginas en la revista Scientific American en el año 2004 y que el intenso debate que suscita seguía presente en la prestigiosa revista Nature Reviews Microbiology cinco años después1-6. A día de hoy el debate sigue vivo y saludable, lo que induce a pensar que la pregunta no es tan inútil ni el debate tan intrascendente. Sucede que la respuesta no es tal vez importante en sí misma para juzgar el fenómeno de la vida, pero que realizar el ejercicio de reflexión que conduce hasta ella sí lo es para completar el juicio.

En El cuento del antepasado (2004), Richard Dawkins (Nairobi, 1941) nos cuenta maravillosamente bien cómo los seres humanos llegamos a su Canterbury -como los peregrinos de Chaucer- acompañados por otros seres vivos que se nos han ido sumando en nuestro camino retrógrado hacia el origen de la vida, desde el resto de los hominoideos actuales hasta la más simple de las bacterias contemporáneas. Pero al llegar allí, uno no encuentra nada más sencillo o primitivo que una célula convencional, lo que no deja de ser una gran decepción para los virólogos. No hay ni rastro de los virus en el cuento: ni te los tropiezas por el camino, ni te esperan en Canterbury. Un buen día, caminando por las calles de cierto pueblo de la sierra de Guadarrama, el autor de estas líneas comentaba con un amigo su decepción por tamaña ausencia. Su amigo,

muy proclive a las provocaciones intelectuales, le sugirió que en lugar de lamentarse lo que debía hacer era completar lo que Dawkins no había sabido, o no había querido, terminar de contar. El reto consistía en justificar sólidamente que los virus sean seres vivos y que puedan ubicarse en el árbol de la vida. Y así nació este capítulo, que terminará por conducirnos hasta un escenario posible -¡quién podría decir si acertado o no!- para el origen de la vida en la Tierra.

Las células y el genoma

Todos los seres vivos que se congregan tras su peregrinación en el Canterbury de Dawkins comparten una propiedad: ya sea en solitario o en apretado apiñamiento, todos están hechos, como nosotros, de células. Los últimos en sumarse a la peregrinación -los de origen más antiguo- son todos unicelulares y muestran su material genético apenas condensado en un rincón del protoplasma, que es la característica distintiva de la célula procariota. Las bacterias y las arqueas son los representantes de esta modalidad celular en el mundo actual. Se parecen entre sí cuando se ven al microscopio, pero en realidad son muy diferentes. Las primeras forman una división independiente de la vida, mientras que las segundas tienen relación con los hongos y, más de lejos, con los protozoos, los animales y las plantas. Conviene deshacer aquí para el lector un malentendido que es común entre el público: aunque las setas nazcan del suelo y se vendan en las fruterías, los hongos no son plantas, si bien algunos -ni mucho menos todos- producen algo parecido a frutos (las setas) como lo hacen aquéllas. En realidad, los hongos tienen mucho más que ver con nosotros que con las plantas.

Entre el resto de los peregrinos hay seres unicelulares y pluricelulares, pero en todos los casos encierran su material genético en una estructura que conocemos como núcleo, que es lo que distingue por encima de cualquier otra cosa a la célula eucariota. El diseño eucariota es el diseño exclusivo del mundo que podemos ver con el ojo desnudo, esto es, el de los llamados organismos superiores. Nosotros, naturalmente, nos contamos entre ellos. Sin embargo, los protozoos (las amebas, los paramecios, o el parásito de la malaria, por poner ejemplos) también son eucariotas aunque sean unicelulares y microscópicos.

En la transición hacia los organismos pluricelulares encontramos dos interesantes grupos de seres vivos actuales que tienen su origen en la tercera y última era del Proterozoico, unos novecientos millones de años atrás. Los mesomicetozoos son tan peculiares que los hay que se consideraron hongos, protozoos o algas antes de que se definiese el grupo independiente que en realidad forman. Su nombre incluye la raíz miceto por su semejanza con los hongos y la terminación zoo por su parecido con los animales. Los coanoflagelados son, por su parte, organismos unicelulares móviles e independientes que tienden a asociarse en colonias. Sus ancestros progresaron en esa asociación hasta formar las primeras esponjas, y las esponjas actuales exhiben en su estructura unas células filtradoras llamadas coanocitos que parecen coanoflagelados sin flagelo. Se considera que las esponjas representan la primera forma pluricelular del reino animal, y que aparecieron hace unos seiscientos millones de años. Su emergencia marcó el final del período Precámbrico y el inicio de la era Paleozoica, que protagonizó una espectacular explosión de la vida durante su primer período, el Cámbrico. Se ha comprobado que la esponja Halic puede vivir en el laboratorio en condiciones de intensa privación de oxígeno (menos del 1% de los niveles atmosféricos actuales), lo que ayuda a explicar que el sencillo diseño que estos animales representan haya llegado hasta hoy tras superar los muy diversos avatares ambientales de tan largo período de tiempo.

El material genético de todos esos seres -procariotas y eucariotas- está siempre constituido por moléculas de ácido desoxirribonucleico (ADN) de doble cadena estructuradas en forma de doble hélice o dúplex de ADN, según el modelo que describieron James Watson y Francis Crick (1916-2004) en ese famosísimo artículo publicado en Nature el 25 de abril de 1953 que comenzaba así: Deseamos sugerir una estructura para la sal del ácido desoxirribonucleico (A.D.N.). Esa estructura tiene características nuevas que se consideran de interés biológico. En su primera página se dibujó por primera vez la doble hélice del ADN. Para lo que nos interesa aquí, diremos solo que el ADN es un largo polímero de un azúcar (la desoxirribosa) que porta en secuencia ordenada cuatro componentes que se conocen como bases nucleicas, y que se identifican con las letras A (adenina), C (citosina), G (guanina) y T (timina). Si nos ceñimos a ellas y escribimos en orden las que encontramos en el ADN de cualquiera de esos seres (AGTACCTCGA…), la secuencia de letras que resulta no es otra cosa que un mensaje que contiene las instrucciones necesarias para construir y dar vida a un ser

semejante al elegido. Esa molécula y ese mensaje constituyen el genoma de ese ser, que es la marca que identifica a la especie a la que pertenece. Puede decirse que en la primavera de 1953 nació una disciplina esencial para todo lo que es objeto de este libro: la genética molecular, sin cuyos principios no puede comprenderse el auténtico alcance de la evolución biológica. Uno de los grandes logros de esa disciplina fue el desciframiento del código genético, que permite interpretar las instrucciones del mensaje. Severo Ochoa (1905-1993) y su discípulo Arthur Kornberg compartieron el Nobel de Medicina de 1959 por su trabajo en relación con ese código.

Al margen de las diferencias que existan entre unas y otras, cualquier célula posee además una serie más o menos compleja de estructuras destinadas a gestionar un complicado tráfico de reacciones químicas, meticulosamente acopladas entre sí, que todos conocemos como metabolismo, famoso en nuestra sociedad por ser muy socorrido achacarle a él la responsabilidad de nuestro sobrepeso. El ámbito en el que tiene lugar el metabolismo celular es un espacio de aspecto granulado que llamamos citoplasma. En la célula procariota no se distinguen a primera vista grandes estructuras en él. En la eucariota, está ocupado por estructuras membranosas complejas entre las que destacan unos sacos alargados, cerrados y profusamente compartimentados que hemos dado en llamar mitocondrias (hilos pequeños).

Las mitocondrias albergan en su interior un sistema metabólico que realiza la función de la fosforilación oxidativa, destino último del oxígeno que inhalamos al respirar el aire de la atmósfera de la Tierra. No existiríamos sin ellas, y cuando funcionan mal sin que el feto muera antes de nacer aparece alguno de los graves trastornos congénitos que forman las llamadas enfermedades del ADN mitocondrial. El objetivo de esa función metabólica es proporcionar la mayor parte de la disponibilidad de la molécula conocida como ATP (trifosfato de adenosina), que acumula mucha energía en los electrones de uno de sus enlaces con el grupo químico fosfato. La ruptura de ese enlace produce ADP (difosfato de adenosina), y la energía que se libera se invierte en las diversas necesidades del metabolismo celular. El ATP es, por consiguiente, algo así como la pila de energía que hace funcionar nuestro organismo, una pila recargable que se carga esencialmente en el enchufe de las mitocondrias.

Termodinámica, endosimbiosis y vida

A grandes rasgos, el metabolismo consta de dos tipos de procesos, los degradativos y los biosintéticos. Los primeros transforman moléculas complejas en otras más sencillas, liberando la energía acumulada en algunos de sus enlaces químicos. Los segundos construyen moléculas complejas a partir de otras más sencillas, y consumen energía en la construcción de los nuevos enlaces.

Los avatares que sufre la energía en el universo se nos describen en las tres leyes fundamentales de la termodinámica, la ciencia que estudia la energía. La primera ley establece que la cantidad total de energía contenida en el universo es constante desde el primer instante de su existencia, de forma que la energía no puede crearse ni destruirse, sólo transformarse. Por poner un ejemplo, el motor de explosión de un automóvil transforma la energía química acumulada en el combustible en la energía cinética que adquiere el automóvil al ponerse en movimiento, que aumentará a medida que su velocidad sea mayor. Sin embargo, la transformación no es perfecta, y una buena parte de la energía del combustible se disipa en forma de calor por causa de diferentes fenómenos de rozamiento. Y esto es, para desgracia nuestra, lo que sucede siempre cuando la energía se transforma.

El calor no es una forma de energía útil, lo que significa que no se puede obtener trabajo directamente de él. En la termodinámica, la energía no útil se denomina entropía. La segunda ley de la termodinámica, enunciada por primera vez por Rudolf Clausius en 1856, establece que la entropía total del universo no puede nunca disminuir, sino que debe aumentar continuamente. Esto significa que el balance final de cualquier proceso de transformación de energía siempre debe resultar en un aumento de la entropía total. Ningún proceso que no cumpla esa condición sucederá espontáneamente en nuestro universo. Pero además, la entropía tiene que ver con el orden en la materia y en la energía, ya que aumenta con el desorden. Igual que un cristal supone la introducción de orden en la materia, un gradiente energético introduce orden en la energía. En virtud de esa segunda ley, podemos decir, por consiguiente, que la naturaleza aborrece los gradientes de energía, y que cualquier proceso que disipe esos gradientes para convertirlos en calor se verá termodinámicamente favorecido.

Por consiguiente, si la vida existe es porque debe cumplir con esa ley, y para entender cómo lo hace se debe considerar el proceso global. La energía que entra hoy día en el

sistema que formamos el conjunto de los seres vivos procede esencialmente de la radiación solar (aunque no siempre fue así), y es captada por unos orgánulos celulares que son característicos (aunque no exclusivos) de las plantas verdes: los cloroplastos. Esos orgánulos, que aparecieron por primera vez en las algas fotosintéticas, usan la energía de los fotones solares para sintetizar azúcares, que la almacenan en forma de energía química utilizable en el metabolismo celular. En eso consiste la fotosíntesis, el proceso que fabrica compuestos orgánicos a partir de los inorgánicos usando la energía del Sol, una función que apareció por primera vez en los ancestros de las cianobacterias actuales. Por nuestra parte, los seres vivos que carecemos de cloroplastos accedemos a ese almacén de energía solar comiendo plantas o consumiendo la carne de otros seres que comen plantas. Los organismos que poseen la magia de la fotosíntesis se conocen como autótrofos, mientras que nosotros solo somos vulgares organismos heterótrofos que vivimos a expensas del trabajo de esos magos que saben cómo capturar la luz. La digestión de los alimentos produce deshechos, y todos los seres vivos morimos antes o después y nos convertimos también en deshechos. Todos esos deshechos son consumidos a continuación por insectos, hongos y bacterias. En cada paso, parte de la energía transformada, procedente en último extremo de la radiación solar, se disipa en forma de calor al entorno en el que vivimos, incrementando su entropía. Así, la vida degrada el inmenso gradiente energético que genera el Sol para transformarlo en energía no útil, en entropía, pero lo hace de una forma lenta y controlada que nos permite a todos, entre tanto, existir.

El tráfico de la energía que mueve el metabolismo celular debe estar sometido a una estricta gestión para que suceda así, y la célula eucariota confía esa labor a las mitocondrias. Y pasa que, a la postre, tanto los cloroplastos (los captores de la energía) como las mitocondrias (los gestores de la energía) han resultado ser células procariotas que viven en simbiosis con las células eucariotas, algo así como bacterias adaptadas a vivir en el interior de las células de las algas, las plantas, los hongos, los protozoos y los animales. Poseen su propio ADN y una historia evolutiva compartida con la de sus células simbiontes, pero conservan su identidad propia. El descubrimiento de la auténtica naturaleza de las mitocondrias y los cloroplastos fundamentó la hipótesis simbiótica de Lynn Margulis (1938-2011). En Planeta simbiótico (2002), Margulis explica que la célula eucariota resultó de la endosimbiosis entre células procariotas, y que la vida se originó y evolucionó sobre la base de sucesivos eventos endosimbióticos.

Estudiando las cianobacterias y los cloroplastos, W Ford Doolitle aportó también importantes datos experimentales en ese sentido y estableció que la transferencia horizontal de genes entre células juega, además, un papel importante en la evolución. Veremos más delante que son los virus y los plásmidos bacterianos quienes operan esa transferencia. En la hipótesis de Margulis, el núcleo que alberga el genoma de la célula eucariota habría tenido también ese origen.

¿Fue tal vez el genoma de las arqueas el núcleo sobre el que creció y evolucionó el genoma eucariota? Eso es exactamente lo que sugiere un estudio muy reciente en el que se compararon entre sí las secuencias de millones de genes procedentes de decenas de organismos eucariotas, centenares de arqueas y miles de bacterias7. Según esos resultados, el genoma nuclear de las eucariotas tuvo su origen en las arqueas; el de las mitocondrias en las α-proteobacterias, que son unas bacterias muy especiales; y el de los cloroplastos, en las cianobacterias. Además, indican también que el resto de las bacterias no habría contribuido significativamente a su evolución. Por consiguiente, este trabajo respalda con datos muy amplios las hipótesis de Margulis y Doolitle, y volveremos sobre ello más adelante.

¿Son, pues, los cloroplastos y las mitocondrias seres vivos? Si la respuesta fuese afirmativa, ¿son seres vivos pertenecientes al linaje de las bacterias actuales, o quizás haya que desplazar el Canterbury de Dawkins hacia atrás en el tiempo hasta llegar a encontrarse con un ancestro compartido con los cloroplastos y las mitocondrias? Interesantes preguntas que también analizaremos y trataremos de responder en este capítulo.

Genotipo y fenotipo: el mensaje de los genes

La identidad de cualquier especie de ser vivo reside en su material genético. Son esas moléculas de ADN las que dicen que un ratón es un ratón, y las que hacen que un ratón y una ratona tengan siempre ratoncitos y nunca ornitorrincos. ¿Qué cómo lo hacen? Pues bien, en realidad no hacen casi nada. Simplemente se limitan a almacenar un mensaje codificado y a transferirlo a quienes se encargarán de ejecutar sus instrucciones. El mensaje en sí mismo es lo que conocemos como genotipo, y sólo puede conocerse leyendo directamente la secuencia de las bases nucleicas en el ADN.

El resultado de la ejecución completa del mensaje es el fenotipo, y buena parte de él salta a la vista: ratón u ornitorrinco, hay poco lugar a la duda.

La transición que va del mensaje (genotipo) al resultado de su ejecución (fenotipo) es el proceso conocido como expresión génica. En esencia, es un proceso de copia del mensaje en otros lenguajes hasta llegar a producir proteínas específicas. Luego, esas proteínas entran a participar en la gestión del metabolismo celular, y el resultado de esa gestión es lo que hace que una neurona sea una neurona y funcione como tal; que un hígado parezca un hígado y funcione como un hígado; y que un ratón parezca un ratón y se comporte como un ratón. Y entre el ADN y las proteínas, absolutamente todo lo que hay es otro ácido nucleico ligeramente diferente del ADN: el ácido ribonucleico (ARN). El azúcar que forma el esqueleto del ARN (la ribosa) es ligeramente diferente, y sus bases nucleicas difieren en que la letra T (timina) se sustituye por la letra U (uridina o uracilo), lo que proporciona al ARN un lenguaje propio, algo así como un dialecto del principal. Pero bueno, veremos más adelante que tal vez haya que decirlo al revés para hacerle justicia a los hechos.

Dentro del ADN, la información se almacena en paquetes discretos de secuencias que instruyen la fabricación de una determinada proteína. Esos paquetes no son otra cosa que los genes, que consisten en un cistrón que codifica la proteína acompañado de unos elementos reguladores que deciden cuándo y a qué ritmo se fabricará el producto. Es lo mismo que hace, por ejemplo, un fabricante de ropa en función de la estación del año (que cambia con el hemisferio y lo hace de una forma diferente en los trópicos) y de la cantidad de pedidos que recibe. En la expresión génica, la secuencia del cistrón del gen se transcribe a una secuencia de ARN, y el ARN mensajero que resulta de esa transcripción dirige la traducción del mensaje que transporta a la secuencia de aminoácidos específica de la proteína que ese gen codifica. Por continuar con la metáfora, se sigue el patrón (el cistrón del gen) para cortar las piezas de la prenda (transcripción), y luego se cosen las piezas y se obtiene la prenda terminada y lista para uso (traducción). La regla que rige la transcripción es la de la complementariedad de las bases nucleicas. Allá donde se lee una A en el ADN se incorpora una U en el ARN; además, C incorpora G, G incorpora C y T incorpora A. Así, una secuencia (…AATCTTAGGTACTTG…) en el cistrón se transcribe en otra (…UUAGAAUCCAUGAAC…) en el ARN mensajero.

La clave para realizar después la traducción del mensaje del ARN a proteína la proporciona el código genético. El mensaje se lee como palabras de tres letras (codones) en la secuencia (en nuestro ejemplo: …UUA-GAA-UCC-AUG-AAC…), y cada codón significa un aminoácido en concreto. La lectura ordenada de los codones a partir de un punto de origen va introduciendo los aminoácidos en la secuencia correcta hasta completar la proteína (en este caso: …leucina-glutamina-serina-metionina- asparagina…). Para que todo vaya bien, el punto donde debe comenzar la lectura se identifica mediante el codón AUG, y la traducción termina al tropezar con cualquiera de los codones UAG, UGA y UAA. El proceso de la traducción sucede en la superficie de los ribosomas, que son unos pequeños y abundantes orgánulos celulares que están hechos de ARN ribosomal. Y los aminoácidos que se van insertando en la cadena llegan hasta los ribosomas transportados por unas moléculas de ARN llamadas ARN de transferencia.

Los aminoácidos son, por consiguiente, las letras del lenguaje propio de las proteínas, que consta de veinte elementos. El número de aminoácidos de la cadena y la secuencia en que se ordenan determinarán la función que la proteína fabricada llevará a cabo. Esa secuencia hace que la cadena se pliegue en una determinada forma tridimensional una vez terminada, y los aminoácidos que se muestran en la superficie de esa forma gobiernan las interacciones entre las unidades de la propia proteína y las que sucedan con otras en el seno de las diferentes estructuras celulares. En muchas ocasiones, la proteína fabricada tiene la capacidad de catalizar (es decir, favorecer o hacer posible) una determinada reacción química, y entonces recibe el nombre de enzima. En otras, la función consiste en incorporarse a alguna estructura celular, bien sólo para dar soporte a su arquitectura o para aguardar a que aparezca por allí la molécula adecuada para establecer una interacción. En ese último caso, decimos que la proteína es un receptor de señales. Una vez recibida, el receptor transmitirá la señal a alguna otra proteína que, como transductor de señales, hará lo que deba hacer para contribuir a que tenga lugar la respuesta adecuada.

Muchas de esas moléculas que entregan mensajes a los receptores pertenecen a una familia que conocemos como hormonas, que ponen en comunicación a los diferentes órganos. Otras actúan específicamente en procesos relacionados con el trabajo del sistema inmunológico o con la proliferación celular, y se agrupan bajo el nombre de interleucinas. Juntas forman un equipo de mensajería que armoniza el funcionamiento

de los órganos, generando señales de advertencia hacia el centro de mando cuando algo no va como debiera. La estación central -el cerebro, en nuestro caso- cuenta además con un servicio de mensajería especial para poder satisfacer los altos requerimientos de las neuronas, que son unos clientes extremadamente exigentes en cuanto a la precisión y la rapidez en las entregas. Esos mensajeros de élite son los neurotransmisores y las neurohormonas, y sus efectos sobre nosotros pueden ser tan desagradables como embriagadores. Hay gente que disfruta mucho con los efectos de un buen pelotazo de adrenalina en la montaña rusa, no así otros; y todos disfrutamos bastante de las estupendas sensaciones que nos provocan las endorfinas cuando se difunden por nuestro cerebro con motivo del contacto de los labios de ese chico o chica que nos encanta y a quien -¡por fin!- estamos besando. A partir de esas sensaciones, partirán otros mensajeros de aquí para allá que nos prepararán el terreno fisiológico para lo que pudiese seguir al beso.

La superficie de una célula brinda, sin embargo, un espacio limitado para colocar receptores de membrana, y esa restricción ha motivado que un mismo receptor pueda participar en diferentes procesos fisiológicos que poco o nada tienen que ver unos con otros. Al igual que el placer de las caricias, el dolor que nos produce una quemadura responde a la actuación de receptores de membrana presentes en la piel que gestionan un mecanismo de alarma ampliamente difundido en la naturaleza. Resulta desagradable sentirlo en un dedo expuesto al fuego, pero mucho más lo sería achicharrase la mano por no haber caído a tiempo en la cuenta del peligro. Uno de ellos es el receptor TRPV1, que reside en la membrana de las terminaciones nerviosas sensitivas y que responde a la temperatura. Sin embargo, TRPV1 se halla también en las terminaciones que contactan con las células del páncreas, y transmite al órgano instrucciones sobre la liberación de la insulina8. La estimulación frecuente y prolongada de TRPV1 por efecto de causas que generen dolor acorta la vida de las neuronas sensitivas, y se ha comprobado en ratones que termina por alterar los niveles de insulina en sangre y por inducir diabetes de tipo II. Por consiguiente, evitar el dolor inútil es un objetivo a perseguir, por más que soportar dolor físico se contemple como un elemento positivo en la formación de las personas por muchas culturas humanas.

El funcionamiento de todo ese conjunto es, en definitiva, lo que determina el fenotipo de cada célula, de cada tejido, de cada órgano y, en último extremo, de cada organismo completo. Las hormonas, las interleucinas, los neurotransmisores y sus receptores y

efectores no solo hacen funcionar nuestro organismo, sino que condicionan cosas como nuestras emociones y nuestro carácter. Esas cosas forman también parte de nuestro fenotipo igual que las demás y no se expresan de forma idéntica en cada uno de nosotros porque nuestros genotipos son diversos. No habría pues fundamento científico para defender que alguna parte de nuestro fenotipo no esté en relación directa con el sustrato genético que nuestro genotipo representa, pero reflexionaremos en el siguiente capítulo sobre lo que ciertos aspectos de la regulación de la expresión del genotipo descubiertos recientemente pudieran aportar en esta cuestión.

La replicación de los genes: ¿somos hijos del error?

La identidad de una especie reside, por consiguiente, en su material genético, y la conservación de esa identidad en el tiempo, que es esencial para que una especie pueda considerarse tal, reside en la fidelidad con la que ese material se transfiera a la descendencia. El ADN se copia cada vez que una célula se divide. En un ser unicelular, esa división equivale a la reproducción. El proceso de copia del ADN se conoce como replicación, y sucede merced a la actuación de unos enzimas llamados polimerasas de ADN dependientes de ADN que en adelante llamaremos ADN pol. En su trabajo, esos enzimas siguen también el principio de la complementariedad de las bases nucleicas, solo que ahora añadirán a la cadena T y no U al leer una A en el molde. Así, una secuencia (AGTACG) en una cadena del molde se replica en otra (TCAGC) en la copia, y va formando el dúplex con ella según se sintetiza. La cadena complementaria del molde (TCAGC) hace lo propio con resultado complementario (AGTAGC) en la copia, para lograr al final dos dúplex de ADN idénticos al dúplex original. Parece muy sencillo dicho así, pero lo cierto es que antes hay que desempaquetar el ADN, girarlo para lograr que se desenrolle y extienda, y separar las dos hebras para conseguir acceder a la secuencia. Y todo ello con sumo cuidado, ya que las roturas del molde traen muy malas consecuencias.

Vemos que la replicación del ADN es un proceso complejo, y las ADN pol poseen varias funciones diferentes para llevarlo a cabo. Una de esas funciones consiste en reparar los errores de lectura que se cometen. Se lee la copia según se va haciendo, y cuando se detecta un error se elimina y se corrige. Si la replicación fuese siempre fiel al ciento por cien todos los descendientes heredarían un genotipo idéntico, que se

expresaría en un único fenotipo. Y si todos sus miembros fuesen siempre idénticos las especies serían inmutables, nunca cambiarían. Pero no es esa la realidad.

La realidad es que la fidelidad de la replicación del ADN mediada por las ADN pol no es nunca del ciento por cien, sino que acumula errores con una frecuencia media aproximada de 10-10, es decir, un error por cada diez mil millones de letras de mensaje copiadas. Esos errores no corregidos son las mutaciones, y el fenotipo resultante de la expresión posterior del genoma mutado se conoce como variante). Aunque parezca muy baja, lo cierto es que esa tasa de error es suficiente para generar, por acumulación, descendencias genéticamente diversas que muestren diferencias fenotípicas individuales en su capacidad de adaptación a los cambios ambientales. Este hecho constituye la base de la evolución de la vida al haber permitido que las especies no sean inmutables, y cabe pensar que si existió alguna vez una ADN-pol fiel al ciento por cien en su trabajo la selección natural no debió tardar mucho en descartarla. Como veremos a continuación, la vida terminó por inventar otra forma mucho más eficaz de diversificación genética y fenotípica, pero la mutación fue, con mucha probabilidad, la primera y única causa generadora de diversidad entre los seres vivos primigenios; y es, por consiguiente, la responsable última de la diversificación de la vida en el planeta. Parece pues que sí somos hijos de repetidos errores no corregidos y originados en el azar.

Recombinación genética y sexo

Sin embargo, llegó un día en el que sucedió que los seres vivos sencillos que habían evolucionado por mutación y selección hacia genotipos diversos empezaron a hacer algo insólito. De hecho, empezaron a intercambiar entre sí fragmentos de información genética creando, en un único y breve acto, descendencias enormemente diversas. Su forma más sencilla es la transferencia horizontal de genes, en la que un organismo transfiere un gen a otro a través de un vehículo de transferencia genética. La más compleja recibe el nombre de recombinación, y sucede en la gran mayoría de los seres vivos con independencia de su complejidad. En los seres unicelulares, ese acto de recombinación se llama conjugación. En los seres vivos superiores se llama fecundación y tiene que ver, obviamente, con el sexo. Es precisamente el sexo el mecanismo de recombinación que a través de eventos que consideraremos más adelante

en este libro genera la máxima diversidad intraespecífica, y es por eso que la diferenciación en sexos ha tenido un éxito espectacular en la vida terrestre. Hasta la llegada de la genética molecular, hace apenas medio siglo, el origen último de toda esa variación era imposible de vislumbrar.

La recombinación logra que parte de los genes de un individuo pasen a integrarse en el genoma de otro individuo diferente. Si esto sucede entre individuos de la misma especie, la cosa funcionará. Si son de especies distintas, pero próximas, funcionará solo a medias, ya que el híbrido resultante vivirá pero no logrará reproducirse. Si se trata de dos especies genéticamente alejadas, no funcionará. Sin embargo, todo lo anterior es completamente cierto solo para los animales superiores. Entre las plantas, no es raro que dos especies próximas produzcan híbridos fértiles al cruzarse ni que se generen híbridos viables entre dos progenitores pertenecientes a dos géneros distintos. A medida que retrocedemos en la escala evolutiva, la permisividad de los seres vivos hacia la recombinación genética se hace aún mayor. Todo esto plantea a menudo dificultades prácticas para decidir si dos poblaciones de seres vivos de fenotipo similar pertenecen o no a la misma especie, y las dificultades aumentan al tiempo que lo hace la sencillez de los seres que estudiamos. Al considerar el fenómeno de la especiación, dentro del próximo capítulo, se reflexionará sobre esas dificultades.

¿Cómo definir ser vivo y especie?

Podemos deducir de todo lo anterior que existen dos formas de aproximarse a definir qué es un ser vivo. La más restrictiva consiste en dar prioridad a las consideraciones termodinámicas, reconociendo como vivos sólo a aquéllos seres que dispongan por sí mismos de todo lo necesario para realizar actividad metabólica. Esta fue la postura que defendió Erwin Schrödinger en el ensayo titulado ¿Qué es la vida? (1944), y que promocionan Eric Schneider y Dorion Sagan (hijo de Lynn Margulis y del famoso astrofísico Carl Sagan) en el libro La termodinámica de la vida (2005).

Alternativamente, la más inclusiva da prioridad a otra característica que es común a todos los seres vivos y que resulta esencial para la evolución y la pervivencia de la vida: la capacidad de fabricar copias fieles de sí mismos generando, al mismo tiempo, diversidad. Esa capacidad reside en los genomas, y esta interpretación reconocería como

vivo a cualquier ser que posea un genoma. Su defensa más radical está implícita en los puntos de vista de Richard Dawkins, plasmados con total claridad -como bien prueba la cita que encabeza este capítulo- en su famoso libro El gen egoísta (1976). En la tercera parte del libro comprenderemos qué significa exactamente el extraño término egoísta en el contexto de esa obra.

Como puede suponerse, existe un fuerte enfrentamiento dialéctico entre los defensores de una y otra postura, lo que trae a la mente otros enfrentamientos del pasado en los que siempre hubo parte de razón en cada lado. Con el ánimo conciliador de incluir ambas ideas, e intentando lograr la mejor aproximación a la realidad observable, enunciaremos la definición de ser vivo que habrá de considerarse a lo largo de lo que resta del presente libro: Un ser vivo terrestre es un organismo poseedor de un genoma que: 1. Está constituido por un ácido nucleico; 2. Es capaz de mantener su identidad y una línea evolutiva propia; 3. Evoluciona en interacción permanente con los genomas de otros seres afines cuyos mensajes son semejantes al suyo; y 4. Contribuye a aumentar la entropía en su entorno como una consecuencia de su expresión.

Esta definición de ser vivo permite por sí misma proponer una definición de especie en armonía con ella. La definición, que fija también el criterio aplicado en este libro en todo lo que sigue, parte de reconocer el hecho de que una especie viene representada por un conjunto diverso de individuos que, no obstante su diversidad, mantienen una identidad común; y de considerar que no es otra cosa que el resultado, en cada momento, de un equilibrio dinámico entre la conservación de la identidad y la generación de diversidad. Todo esto solo puede formularse sobre la base de los genomas, lo que lleva a considerar que: El colectivo formado por un conjunto de seres vivos cuyos genomas interaccionan y evolucionan según un linaje independiente común definen la identidad genética y fenotípicamente diversa que llamamos especie.

Con estas armas en la mano, nos enfrentaremos a lo que resta del libro.

Los virus: genomas que andan sueltos

Por hablar de algún virus en concreto, diremos que la partícula -el virión- del virus de la hepatitis E consta de una molécula de ARN encerrada en un estuche que llamamos cápside, formado por el ensamblaje de unidades de una única proteína. Además de

proteger al genoma de las agresiones del medio ambiente, la misión de esa proteína es adherirse a receptores específicos en la membrana de la célula en la que el virus va a reproducirse e interactuar con ellos para lograr que el virión se introduzca en el citoplasma. Una vez allí el virión se desintegra y se libera el genoma del virus, que toma inmediatamente el mando y dirige el metabolismo celular hacia la fabricación masiva de nuevas partículas víricas. Cuando se han acumulado ya miles de ellas en el citoplasma, la célula estalla y las partículas se liberan para infectar nuevas células y propagar así la infección por el hígado del paciente. En unos pocos días vendrá la fiebre, la ictericia y el resto de los síntomas de la hepatitis aguda. Tres o cuatro semanas más tarde, el sistema inmunitario del paciente habrá dominado la situación y eliminado todo rastro de la infección, pero para entonces miles de millones de partículas víricas habrán abandonado ya el cuerpo del enfermo incorporadas a sus heces. Con un poco de mala o buena suerte -depende del punto de vista que se adopte-, algo de esas heces habrá llegado al agua que bebe la gente y la epidemia estará servida. Al final de la misma, el número total de partículas fabricadas por todas las personas afectadas habrá sido, simplemente, inmenso.

En esencia, y pese a una muy notable y trascendente diversidad en los detalles, todos los virus hacen algo parecido a eso cuando infectan a su hospedador, y el fin de esa estrategia no es otro que producir partículas capaces de llevar eficazmente el genoma vírico al interior de otras células en las que pueda reproducirse; esto es, llevar a cabo su replicación. De dicha replicación resultará, directa o indirectamente, la destrucción de millones de células hospedadoras, y esos eventos disiparán energía y contribuirán a aumentar la entropía del entorno en cumplimiento de la segunda ley de la termodinámica. Aquí no hay pues fabricación de arquitecturas muy complejas, ni metabolismo propio, ni sexo, ni ningún otro adorno o recurso, tan sólo un genoma minúsculo (diez millones de veces más pequeño que el nuestro) empeñado en la tarea que compete al genoma de cualquier ser vivo, que no es otra que la de perpetuarse y sobrevivir con la máxima economía de recursos en competencia con otros. Podrán cambiar los envoltorios, pero el meollo es siempre el mismo.

La expresión de los genomas de los virus sucede exactamente igual que la del genoma de las células, aunque algunos introducen una necesaria y única modificación. A diferencia del resto de los seres vivos, muchos virus (como el del ejemplo) poseen un genoma hecho de ARN en lugar de ADN. Las células no poseen ningún enzima que sea capaz de copiar ARN a partir de un molde de ARN, así que todos esos virus fabrican

unos enzimas que sí son capaces de hacerlo. Se llaman polimerasas de ARN dependientes de ARN, y les llamaremos ARN pol. Las ARN pol fabrican ARN mensajero copiando el mensaje escrito en el ARN genómico según la regla habitual, solo que ahora U en el molde manda insertar A en el mensajero. A partir de ahí la expresión génica sucede según el mecanismo general. Además, ese mismo enzima participa también en la replicación del genoma vírico. Por último, en no pocos casos el genoma del virus es capaz de actuar directamente como ARN mensajero (es lo que se llama un genoma de sentido positivo), ahorrándose así el primer paso.

La replicación de los genomas víricos constituidos por ADN corre siempre a cargo de una ADN pol propia del virus, nunca por una ADN pol celular (soslayemos alguna excepción muy excepcional ya conocida). La fidelidad de copia de estos enzimas es similar a la de sus homólogos celulares, y la tasa de mutación que originan está también en el orden de 10-10. No sucede lo mismo, sin embargo, con la replicación de los genomas víricos constituidos por ARN. Las ARN pol no poseen mecanismos de revisión de la copia y reparación de errores, de forma que todos los errores cometidos permanecen allí. La tasa de error se dispara hasta 10-6, esto es, un error por cada millón de letras de mensaje copiadas, diez mil veces más que la anterior. Estos virus generan, por tanto, variantes a una velocidad de vértigo.

Es tal la diversidad que resulta de la replicación de un virus ARN que se ha inventado un término para describir la distribución de variantes que se observa en su descendencia. Lo inventó Esteban Domingo, un excelente virólogo español aún en activo, y reza distribución en quasiespecies. La expresión habla por sí sola e ilustra muy bien la increíble capacidad de evolución de los virus ARN9. El mecanismo por el cual el virus de la hepatitis C logra escapar a la acción del sistema inmunitario y mantener infecciones crónicas de por vida en las personas a las que infecta es un ejemplo patente de esa asombrosa capacidad evolutiva, como se comentará en el próximo capítulo. Es de destacar, además, que una investigación reciente haya demostrado que una unidad infecciosa de un virus ARN (la cantidad mínima de virus necesaria para infectar con éxito una única célula) consiste en realidad en una población genéticamente diversa de partículas infecciosas10.

Pero no terminan ahí las sorpresas. Algunos virus (no muchos) replican su genoma a través de una copia intermedia que se realiza copiando ARN en ADN. Fabrican para

ello unos enzimas que se llaman transcriptasas reversas (RT), ya que hacen exactamente lo contrario de lo que sucede en la transcripción durante la expresión génica. Esos enzimas saben que una A en el molde manda poner una T en la copia y nunca una U. Sólo ellos conocen esa regla. El paso de transcripción reversa mediado por las RT sólo existe en esos virus, carece también de corrección de errores, y la fidelidad final de replicación que proporciona es del orden de 10-8, un error por cada cien millones de letras de mensaje copiadas, cifra intermedia entre las dos anteriores. Esto confiere a los virus ADN-RT una capacidad de adaptación mayor que la de los virus ADN convencionales pero menor que la de los virus ARN. Existen también, y en mucha mayor abundancia, virus ARN-RT, y en ellos la fidelidad final de copia es similar a la que caracteriza a los virus ARN convencionales. El virus de la hepatitis B es uno de los pocos ejemplos de virus ADN-RT que conocemos, mientras que el virus del SIDA ofrece el ejemplo más conocido de virus ARN-RT. El descubrimiento de las RT valió a Howard Temin (1934-1994), David Baltimore y Renato Dulbecco (1914-2012) compartir el Nobel de Medicina en 1975.

El ARN, los viroides y el origen de la vida

Aunque su impacto no fue muy impresionante en su momento, la publicación de la edición inglesa del ensayo El origen de la vida en la Tierra (1957), del ruso Alejandro Oparin (1894-1980), planteó una cuestión cuyo significado solo pudo percibirse en todo su valor tres décadas más tarde. Recogiendo ideas expresadas antes por el británico John Haldane (1892-1964), Oparin defendía que el primer ser vivo tuvo que poseer un genoma de ARN, y que el ADN fue un invento posterior que, simplemente, expandió la vida en una forma que el ARN no hubiese podido lograr. En aquéllos tiempos de la Guerra Fría, ser ruso y vivir en la URSS no era buen negocio para la proyección internacional de un científico, aunque es cierto que no faltaron razones más objetivas que esa para que la propuesta no recibiese entonces mucha consideración.

La oposición a la hipótesis de un mundo vivo primigenio de ARN se basaba en dos fuertes pilares. Primero, la inestabilidad del ARN, que se rompe con extrema facilidad por las agresiones del medio ambiente. Segundo, y al no poder conformar cadenas muy largas debido a esa inestabilidad, la escasa probabilidad de que hubiese podido existir y persistir algún ARN lo suficientemente grande como para llegar a fabricar una ARN pol

que hiciese posible su replicación. No obstante, la hipótesis fue reformulada y apoyada años después por el norteamericano Carl Woese (1928-2012) en su libro El código genético (1967), aunque habrían de transcurrir aún casi veinte años más para ver la propuesta respaldada por hechos. Oparin murió poco antes de que se realizase el asombroso descubrimiento que se explica a continuación, y ese nuevo hallazgo, que mereció un Nobel, motivó la primera formalización del concepto mundo de ARN por parte de Walter Gilbert en 1986. Vayamos al hecho.

Los cultivos de árboles frutales se ven afectados por muchas enfermedades infecciosas, y no pocas responden a infecciones víricas. Algunas de estas últimas traían algo desconcertados a los especialistas de los años setenta del siglo XX, ya que estaban producidas por unos virus ARN que, aparentemente, se reproducían sin originar ninguna proteína propia y sin producir viriones. El ARN de esos agentes era una molécula circular extraordinariamente corta, ya que su longitud oscilaba entre 250 y 450 bases, una longitud inédita aun entre los pequeños genomas de los virus. Ese tamaño no permitía codificar nada que se pudiera parecer ni remotamente a alguna ARN pol conocida. Se encontraba en abundancia en los tejidos vegetales infectados, pero por más que se buscaba nadie lograba detectar experimentalmente en las células la presencia de una actividad de ARN pol capaz de trabajar sobre moldes de ARN que pudiera replicar esos genomas. ¿Quién demonios replicaba el ARN de esos misteriosos virus?

La respuesta era tan obvia como difícil de adivinar: ese ARN cataliza su propia replicación; es, a la vez, un genoma y un enzima. Además, tampoco necesita la ayuda de ninguna proteína que lo proteja de las agresiones del ambiente para pasar de una célula a otra y de una a otra planta, ya que se pliega sobre sí mismo en una forma muy compleja que le hace casi invulnerable, algo así como el erizo que se hace una bola de espinas para defenderse del zorro. Estos agentes se conocen como viroides, y sus sorprendentes propiedades se descubrieron y demostraron a principios de los años ochenta del siglo pasado, época en la que se acuñaron los términos ribozima y ARN autocatalítico para referirse a esas prodigiosas moléculas11.

La formación de dúplex entre dos cadenas independientes de secuencia de bases complementaria estabiliza el ADN y protege a los genomas frente a las roturas derivadas de la acción de muchos agentes presentes en el medio ambiente. Sin embargo, los dúplex de ARN son raros en la naturaleza. El ARN de los viroides no consta de

dúplex formados por dos hebras independientes, pero sí forma dúplex internos entre secuencias complementarias, presentes en su secuencia lineal, que se aparean entre sí cuando quedan enfrentadas al plegarse la molécula, logrando que esta adopte en su mayor parte una conformación de dúplex. Lo que resulta es un ARN en forma de varilla o que adopta perfiles ramificados formados por varias varillas que se corresponden con otros tantos dúplex internos entre secuencias complementarias. De esa manera, el ARN del viroide logra ser tan estable, o más, que un dúplex de ADN basado en dos cadenas independientes.

La capacidad de autoreplicación del ARN de los viroides se basa en el hecho de saber cómo reprogramar a una ARN-pol celular que solo trabaja sobre moldes de ADN para que lo haga, específicamente, sobre el molde de ARN que el viroide le ofrece, sin que se sepa a ciencia cierta cómo lo logran. Tal vez se trate simplemente de que la estructura en dúplex del genoma del viroide permita que el enzima trabaje como si lo hiciese sobre un ADN de doble cadena. No obstante, los virus convencionales que poseen un genoma de ARN de cadena doble (por ejemplo, los rotavirus) codifican su propia polimerasa y no utilizan la ARN-pol celular. La replicación de los viroides sucede a través del mecanismo conocido como rueda giratoria (rolling circle, RC), que requiere previamente la relajación de los dúplex internos para que el ARN adopte su forma circular. Las moléculas que resultan de ese mecanismo de replicación se hallan unidas entre sí cabeza con cola, y es una actividad enzimática presente en la propia secuencia del ARN del viroide la que rompe esas uniones e independiza las moléculas lineales, que adoptarán después su peculiar conformación. Es esa actividad la que recibe el nombre de ribozima. Después, los extremos de cada molécula lineal deben ligarse para formar un círculo, y en esto los viroides vuelven a sorprendernos. Igual que reprograman el funcionamiento de una ARN-pol celular para replicarse, hacen lo mismo con una ADN ligasa de la propia célula para ligar sus extremos. Las ADN ligasas celulares ligan extremos de cadenas de ADN con fines diversos, pero jamás, sino con el de los viroides, se ha visto que hagan eso con un ARN.

Existen veintiocho especies de viroides conocidas en la actualidad y se agrupan en dos familias. Los viroides de la familia Pospiviroidae (de Potato Spindle Tuber Viroid, o viroide del ahusado del tubérculo de la patata) tienen forma de varilla y llevan a cabo su replicación en el interior del núcleo de las células de la planta hospedadora. Sin embargo, los de la familia Avsunviroidae (de Avocado Sunblotch Viroid, o viroide del

enrojecimiento del aguacate) adoptan formas ramificadas y no replican en el núcleo, sino en el interior de los cloroplastos. Más adelante se verá cómo pueden interpretarse estos hechos en una hipótesis sobre el origen de la vida celular basada en la endosimbiosis que postula a los viroides como los ancestros remotos de todos los genomas de los seres vivos terrestres.

Walter Gilbert compartió el Nobel de Química de 1980 por su contribución a la secuenciación de los genes. Por su parte, el esclarecimiento de la naturaleza de los viroides granjeó a Thomas Cech y Sidney Altman el de 1989. Por consiguiente, la comunidad científica reconoció ampliamente durante esa década a quienes aportaron datos e ideas a favor de la hipótesis de Oparin, si bien no llegó nunca a reconocer igual al investigador ruso. La década posterior permitió, además, detectar la presencia de otras ribozimas que están codificadas en los llamados intrones, miembros de esa abundante y misteriosa parte del genoma de los seres vivos que parece carecer de función y que se dio en llamar ADN basura, si bien esa absurda expresión cayó pronto en desuso para ser sustituida por ADN no codificante. Parece, por tanto, que nuestro genoma contiene no pocas secuencias que no codifican proteínas y que tienen que ver con algo aparentemente tan extraño a nosotros como son los viroides.

Superados los escollos de la estabilidad y la replicación, el mundo vivo primigenio basado en el ARN propuesto por Haldane, Oparin, Woese y Gilbert cobra mucha fuerza, y un reciente trabajo teórico ha aportado nuevos argumentos para defenderlo desde el análisis físico de los sistemas autorreplicantes mediante los principios de la termodinámica de sistemas fuera del equilibrio12. Los viroides se convierten así en la huella probable de ese mundo, en los representantes vivos más parecidos a lo que pudo ser el ancestro común al conjunto de los genomas que existen en el planeta y, por consiguiente, al conjunto de los seres vivos que ha conocido la Tierra. Algunos de los intrones presentes en nuestro genoma darían testimonio de esa remota ascendencia en lo que a nosotros nos concierne. El Canterbury de Dawkins se desplazaría, así, mucho más allá del origen de las bacterias actuales, sin duda mucho más allá de los 2.500 millones de años. Pero para poder llegar hasta allí parece necesario admitir que los virus pertenecen al mundo de la vida como cualquier otro ser vivo; que la vida no es sólo arquitectura y metabolismo, sino también, y quizás especialmente, genomas en permanente evolución que luchan sin cesar por la supervivencia.

¿Cuánto importa el tamaño?

Por mucho que los ciudadanos ignoren muchas cosas sobre los virus, la mayoría de la gente sabe que son muy, muy pequeños. Su carácter ultramicroscópico, que los hace visibles sólo bajo el microscopio electrónico, es tal vez lo único que todos los profesores de instituto saben decir a sus alumnos sobre los virus. Los virus se mueven, por tanto, en un umbral físico más cercano al de un cristal orgánico que al de un ser vivo, y este ha sido un argumento habitual entre quienes defienden su pertenencia al mundo de lo inerte o lo no vivo. Sin embargo, este argumento ya no se sostiene a día de hoy.

El microscopio óptico llega a duras penas a un nivel de resolución de la imagen en torno a los trescientos nanómetros (nm) (3×10-7mm). Más allá, la longitud de onda de la luz visible es demasiado larga para resolverla y hay que iluminar el objeto con radiaciones de longitud de onda más corta. Utilizando haces enfocados de electrones, algunos trucos y una pantalla sensible o una película fotográfica, los virus se nos hacen visibles bajo las lentes magnéticas del microscopio electrónico. Pero, ¿todas las bacterias pueden verse bien al microscopio óptico?; y, ¿ningún virus puede verse en absoluto usando luz visible?

Si tomamos la bacteria intestinal Escherichia coli como prototipo bacteriano nos encontramos con una célula en forma de bastón de unos 700x2000nm, pan comido para el microscopio óptico. Los Mycobacterium (los bacilos de la tuberculosis y la lepra) ya son un poco más difíciles, alrededor de 250x1000nm, y los vemos más bien como hilos que como bastones. Un poco más allá están las bacterias de los géneros Rickettsia y Chlamydia (por ejemplo, las del tifus exantemático y el tracoma) en el orden de 200x600nm, y esto ya empieza a verse como una pulguita con nuestro objetivo más potente. Por último, los Mycoplasma (los agentes de la neumonía atípica primaria), esferas de unos 500nm de diámetro, ya son puntos que imaginamos más que vemos. Pues bien, exactamente al nivel de una esfera de 500nm de diámetro están las partículas de los mimivirus, que se cuentan entre los virus más grandes conocidos; y un poco más allá, con forma de bastones de 300x80nm de longitud, están las de los poxvirus, entre los que se incluye el virus de la viruela. A partir de ahí, sólo el microscopio electrónico nos puede enseñar la realidad.

La búsqueda de virus gigantes en los protozoos ha rendido, además, en los últimos años el hallazgo de un nuevo e interesante grupo de virus: los pandoravirus13. Vistos al microscopio electrónico, los mimivirus parecen virus, pero los pandoravirus se asemejan a las arqueas. Mientras que el genoma del mimivirus más grande que conocemos (Megavirus chilensis) consta de 1,26 millones de pares de bases, los de Pandoravirus salinus y P. dulcis se aproximan a los 2,5 millones. Sus partículas son de forma oval, aparecen recubiertas de una gruesa membrana, y sus medidas se aproximan a unos 400x1000nm, entrando plenamente en el rango de tamaño de las arqueas. No obstante, los pandoravirus son, funcionalmente, virus; es decir, carecen de metabolismo propio y se reproducen en el interior de la ameba hospedadora como lo hacen los virus en general. Veremos más adelante que las rickettsias y las clamidias también son parásitos intracelulares obligados aunque cuenten con un sistema metabólico propio.

Así pues, ya sabemos que la frontera que marca la capacidad resolutiva de un haz de luz visible no coincide con la que separa los tamaños de las procariotas y los virus. Es más, la realidad es que tal frontera, tal discontinuidad, no existe. Puede argumentarse, en todo caso, que una restricción tan fuerte en el tamaño deja poco lugar a la diversificación estructural en el mundo de los virus, y que ese mundo debe ser aburrido y monótono. Nada tan lejos de la realidad.

Virus en vivo: origen y clasificación de los virus

Aunque no es fácil saber con exactitud cuántas especies de virus se conocen a día de hoy, una estimación en torno a las cinco mil debe aproximarse razonablemente a la realidad, si bien esta cambia cada año con la descripción de decenas de nuevas especies. La contribución relativa de los virus a la biomasa marina total ha sido estimada recientemente en un 40%, lo que da una idea de su importante -y sorprendente- contribución a la biomasa total del planeta. Si un extraterrestre de vista sutil llegase hoy a la Tierra nos vería flotando o nadando en un medio poblado por virus.

La lista de virus conocidos cuenta con especies que infectan bacterias, arqueas, algas, plantas, hongos, protozoos y metazoos pertenecientes a todos los phyla, e incluye para la mayoría de esos ítems tanto virus ADN como ARN. También incluye las veintiocho especies de viroides conocidas. Pero hay más, ya que desde hace no mucho tiempo

sabemos que existen también ¡virus de virus! Se describieron por primera vez en el año 2008, y se les dio el nombre de virófagos por semejanza con la denominación genérica bacteriófago que se ha utilizado siempre para los virus que infectan bacterias. Los virófagos parasitan las factorías de viriones que los mimivirus establecen en el citoplasma de las amebas infectadas, se reproducen en ellas e introducen sus viriones en el interior de los viriones de los mimivirus mientras se forman. Ocultos en ellos, abandonan la ameba infectada para penetrar junto con ellos en el interior de una nueva ameba y continuar reproduciéndose. Resulta interesante saber que ese parasitismo puede causar severas deformidades en las partículas de los mimivirus, y que incluso puede abortar su formación, así que podría decirse que la infección por virófagos causa malformaciones congénitas y aborto espontáneo en los mimivirus. ¡Espectacular!

Además de virus convencionales y de viroides, la lista incluye también unas pocas especies -todas, excepto una, propias de vegetales- que reciben el nombre genérico de virusoides. A diferencia de los viroides, los virusoides forman partículas semejantes a las de los virus convencionales, pero no pueden hacerlo por sí mismos. Necesitan que la célula que infectan esté también infectada por un virus cooperador, y toman algunas de las proteínas que sintetiza ese virus para formar sus partículas. La partícula de un virusoide es, por consiguiente, como un centauro hecho realidad, una quimera que incorpora productos procedentes de la expresión de dos genomas distintos. Por último, y para mayor abundancia en la peculiaridad, el ARN de los virusoides es, como el de los viroides, una ribozima; es decir, un ARN capaz de catalizar su propia replicación logrando que una ARN-pol celular replique un molde de ARN. Fuera del reino vegetal, el único virusoide conocido es el llamado virus de la hepatitis D o agente delta, un virusoide que infecta a los seres humanos con la ayuda del virus de la hepatitis B.

Cuando se trata de opinar sobre el origen de los virus es frecuente escuchar la idea de que proceden de sus hospedadores. La concreción de esa idea consiste en postular que los virus son fragmentos de material genético celular que han logrado escapar de la célula convertidos en organismos parásitos autónomos. Con mucha frecuencia, los virus muestran una especificidad de especie exquisita en cuanto a su hospedador natural, y es en esa propiedad donde se fundamenta la proposición, por lo demás bastante inconcreta en casi todos sus aspectos. Como esto vendría a sugerir que los virus actuales tienen orígenes diversos, inconexos y probablemente recientes, vale la pena pararse un momento a analizar la cuestión.

Si consideramos el rango de hospedadores de las especies agrupadas en las diferentes familias de virus conocidas y lo referimos a taxones biológicos amplios, encontramos cosas interesantes. Por un lado, que ninguna familia de virus presenta hospedadores entre los Prokaryota y los Eukaryota a la vez. Por otro, que existen familias de virus que presentan hospedadores incluidos en más de una de las divisiones de Eukaryota consideradas. Esto no solo es coherente con la existencia de fenómenos adaptativos compartidos que han definido e identifican líneas evolutivas separadas (familias), sino que sitúa la divergencia de algunas de esas líneas en momentos muy remotos del pasado. Muchos virus parecen pues compartir ancestros comunes que hubieron de infectar a especies ancestrales comunes a sus hospedadores actuales. Eso se llama filogenia, y es una propiedad característica de la evolución de los seres vivos.

La clasificación de la vida se basa en el sistema de agrupamiento jerárquico que ideó Linneo hace más de dos siglos, en el que las jerarquías principales son dominio, reino, phylum, clase, orden, familia, género y especie, con otras súper o subdivisiones entre ellas. Esto es así porque esas jerarquías reflejan relaciones filogenéticas evolutivas entre sus miembros, aunque el bueno de don Carlos no supiese verlo del todo. Por el momento, su aplicación al mundo de los virus ha tenido un éxito limitado. Resulta bastante completa en los niveles de género y familia pero aún bastante pobre en las jerarquías superiores. No obstante, tal vez esas carencias reflejen más la excesiva prudencia de los virólogos que las dificultades reales. Igual que el dominio Eukaryota agrupa a todos los seres vivos hechos de células con núcleo, no se ve gran obstáculo para definir un dominio Viria que agrupe al menos a los virus convencionales, no ya a los viroides. De igual manera podrían definirse taxones superiores (phylum o clase) para los virus ADN (Desoxiviria), los virus RT (Retroviria) y los virus ARN (Riboviria), y también más órdenes que los definidos hasta la fecha.

El cuento de los retrotransposones

En El cuento del ancestro, Dawkins imagina reuniones nocturnas alrededor del fuego de campamento entre los seres vivos que, procedentes de lugares distintos de la escala evolutiva, se encuentran por primera vez en un cruce de caminos durante su peregrinación a Canterbury. Los peregrinos de los cuentos de Chaucer aprovechan la quietud de la noche para contarse unos a otros sus historias, y en el libro de Dawkins

explican cosas como la evolución de las estructuras de la visión o la de las diferentes conformaciones del esqueleto, por poner ejemplos. En la visión ampliada de la idea de Dawkins que pretendemos presentar aquí, los propios genomas tienen también sus cuentos que contar acerca de los albores de la vida.

Se comentó antes que la recombinación es el mecanismo de generación de diversidad más importante entre los seres vivos superiores. Se observa también en los seres unicelulares, y en todos los casos juega un papel importante en la evolución. En los virus, la recombinación genética también se produce y su importancia evolutiva no puede aún valorarse adecuadamente, aunque sí sabemos que es alta en algunos casos, como por ejemplo en los virus de la gripe tipo A. A diferencia de la mayoría de los virus, los virus de la gripe presentan su genoma fragmentado en ocho trozos independientes que codifican su ARN-pol (tres fragmentos) y el resto de sus proteínas (una por fragmento). Esa fragmentación del genoma facilita el intercambio de genes entre virus procedentes de linajes evolutivos distintos. Las cepas resultantes de esas recombinaciones – o reordenamientos de genes- pueden exhibir un fenotipo nuevo para el sistema inmunitario de las personas, y esos cambios -llamados desplazamientos antigénicos- llegan a tener consecuencias serias para la salud pública. Las pandemias de gripe se originan en cambios de esa naturaleza. Por el contrario, los cambios menores que muestran los virus gripales de una temporada a otra no se originan en la recombinación, sino en la mutación. Ese fenómeno de cambio gradual en las propiedades inmunológicas de los virus de la gripe tipo A como consecuencia de la acumulación de mutaciones se conoce como deriva antigénica, y es responsable de las epidemias menores de gripe.

La recombinación entre virus exige que una misma célula resulte infectada por dos variantes o especies diferentes a un tiempo, y la probabilidad de que esto suceda es muy desigual en unas y otras especies o grupos de especies. En general, es más frecuente entre los virus que poseen un genoma fragmentado que entre el resto. Existen ya pruebas contundentes de que la recombinación entre cepas distintas de un mismo virus juega un papel esencial en los saltos de especie de hospedador, y esos son eventos de enorme repercusión en la aparición de nuevas especies capaces de infectar a los seres humanos. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), responsable de la epidemia de SIDA, el coronavirus causante del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS), y las cepas de virus de la gripe tipo A que producen la gripe aviar en las personas son

ejemplos famosos. Lograr ese salto hacia la especie humana supone para cualquier virus la inmensa ventaja de poder acceder a una nueva población de hospedadores formada por miles de millones de individuos en los que poder reproducirse. Ni el coronavirus del SARS ni los virus de la gripe aviar lo han logrado aún, pero el VIH sí lo hizo para desatar la última gran emergencia pandémica de un agente infeccioso patógeno para la especie humana.

Por otra parte, no son pocos los virus que son capaces de incorporar -digamos que a la fuerza- su genoma en el genoma de la célula hospedadora. La integración sucede cortando el ADN de la célula en un punto e insertando el genoma del virus en el hueco creado, y termina reparando ambos extremos del inserto para reconstituir así la integridad del genoma celular. Este evento es especialmente característico, aunque no exclusivo, de los virus RT, y abre posibilidades adicionales en cuanto a los sucesos de recombinación no ya sólo entre genomas víricos sino entre genomas de la especie hospedadora. De hecho, los virus actúan como vehículos de transmisión horizontal de genes entre individuos, y hay evidencias de que han ejercido esa función desde tiempos remotos y de que su repercusión evolutiva pudiera haber sido muy amplia.

Los retrotransposones (RTPs)14 son unos elementos genéticos descubiertos en el genoma de plantas y animales por Barbara McClintock (1902-1992), que recibió el Nobel de Medicina de 1983 por su descubrimiento. Existen numerosas copias de esos elementos a lo largo del genoma, y se trascriben con total independencia del resto de los genes y con mucha mayor frecuencia. El ARN transcrito desde un RTP codifica una RT que, una vez sintetizada, fabrica numerosas copias del elemento en versión ADN. Luego, esas copias se insertan de nuevo en el genoma multiplicando la frecuencia del elemento. Aunque parezca ciencia ficción, resulta que no menos de un 40% de nuestro genoma consiste en copias repetidas de RTPs. En algunos vegetales, como el maíz, el porcentaje supera el 70%. Estos elementos pueden llegar a constituirse en nuevos genes codificantes o a convertirse en elementos que regulan la expresión del genoma invadido15.

Los RTPs han sido especialmente bien estudiados en el ratón, que es el animal de laboratorio por excelencia. Estudiando estos animales se comprobó pronto que los RTPs pueden activarse en ocasiones de una forma diferente, y que el resultado de esa activación es la aparición de una infección por un retrovirus. Pronto se cayó en la cuenta

de que esos retrovirus se conocían desde años atrás como partículas C o retrovirus endógenos, que fue de hecho el fenómeno que condujo al descubrimiento de las RT. Otros experimentos realizados con diferentes vegetales condujeron a la detección de otros tipos de virus RT procedentes de la activación de los RTPs, virus pertenecientes a familias en las que hay especies que infectan también a hongos y que representan líneas evolutivas muy antiguas. Parece, por consiguiente, que el origen de los RTPs estaría en sucesivos eventos de integración de genomas de diversos tipos de virus RT que se siguieron de su amplificación en el genoma del hospedador según el mecanismo que se ha explicado. Muchos de esos elementos no parecen ya capaces de poder reconstruir el virus que los puso ahí, pero otros sí pueden aún hacerlo en seres vivos de naturaleza muy diversa.

El estudio del genoma de los retrovirus procedentes de la activación de RTPs de ratón mostró, además, que las secuencias propias del virus se hallaban flanqueadas por secuencias propias del genoma del ratón de longitudes muy diversas. Así pues, parece que cuando se transcribe un RTP se transcriben a menudo con él genes adyacentes del genoma del hospedador, y que esos genes terminan por aparecer repetidos en otro u otros lugares del genoma y también por incorporarse al genoma del retrovirus resultante. Esas partículas víricas son infecciosas y pueden transmitirse a otros ratones, y los ratones infectados incorporarán el genoma del virus al de las células que resulten alcanzadas por él y también los genes de ratón que le acompañan. Si la infección alcanza las células germinales, se transmiten además a las generaciones sucesivas y pasan a formar parte del genoma de esa estirpe de ratones.

Es difícil decir hasta qué punto el trasiego de genes asociado a la actividad de los RTPs haya jugado un papel en la evolución de la vida. En todo caso, sí sería en gran parte responsable del fenómeno de la duplicación de genes, que hace que encontremos dos o más copias de algunos genes en el genoma de la mayoría de los seres vivos superiores. Se ha querido ver en él un mecanismo evolutivo importante, ya que esas copias extra pueden evolucionar libremente -sin comprometer la función que ese gen desempeñe- para dar lugar a nuevos genes funcionales que sean útiles en la adaptación de la especie a nuevos ambientes y en el desarrollo de nuevas habilidades. En ese sentido, se piensa que la duplicación de un gen precursor de los genes humanos SRGAP2 habría tenido un papel en el desarrollo del neocórtex cerebral en nuestra especie. Esos genes se encuentran triplicados, en versiones no completamente idénticas, en los seres humanos

pero no así en ninguno de los demás simios, y las proteínas que codifican juegan un papel importante en el desarrollo de las sinapsis entre las neuronas de esa estructura cerebral. Así, la duplicación de aquél gen precursor habría tal vez facilitado la aparición de proteínas con nuevas funciones que participasen en la expansión del neocórtex durante la transición de los australopitecos a los primeros miembros del género Homo16.

En la última década se ha resuelto un misterio que llevaba casi treinta años sin aclararse: el hallazgo de secuencias propias de virus ARN que no codifican RT integradas en forma de ADN en el genoma de diferentes animales y hongos. La RT que copiase en ADN el genoma de esos virus tenía que proceder necesariamente de la célula hospedadora, y pudo demostrarse por fin que su origen está en los RTPs. Este mecanismo se aclaró estudiando la infección de cultivos celulares procedentes de diferentes especies de mamíferos con el virus de la coriomeningitis linfocitaria, un agente zoonótico propio de roedores, y permitió ampliar el concepto de recombinación ilegítima17. Así, las RTs que producen los RTPs durante su replicación pueden copiar a ADN el genoma de los virus ARN carentes de RT que estén en ese momento infectando a la célula, y esas secuencias de ADN -tanto copias completas del genoma viral como fragmentos de diferente tamaño- pueden ser integradas luego en el genoma celular. Los seres vivos superiores incorporan así a su genoma genes funcionales de procedencia vírica muy diversa, y cuando la integración afecta a las células germinales esos nuevos genes se fijan permanentemente en su acervo genético. La influencia potencial de la recombinación ilegítima mediada por los RTPs en la evolución biológica es evidente18.

La ubicuidad de los RTPs sugiere que su origen es muy antiguo, y su frecuencia y abundancia relativa en el genoma de los seres vivos superiores mueve a pensar que sí hayan sido importantes en la evolución. La sospecha de que las RT son enzimas muy antiguas (lo veremos más adelante) apoya también esta suposición.

Plásmidos bacterianos: el ADN autónomo

En este punto, vale la pena hacer una consideración breve sobre unos elementos genéticos descubiertos en las bacterias que aunque nada tienen que ver, en principio, con los virus, sí recuerdan en algo a los RTPs. Son los plásmidos bacterianos, unos

elementos genéticos autónomos que pueden encontrarse tanto libres en el citoplasma de las bacterias como integrados en su genoma.

En su forma integrada, los plásmidos se replican con el genoma bacteriano durante la división celular y se transfieren a la descendencia como parte de él. En su forma libre, se presentan como un ADN circular y se replican con independencia del genoma bacteriano merced a una ADN pol propia, diferente de la de la bacteria, que ellos mismos codifican. Se transfieren muy fácilmente entre bacterias de la misma especie por conjugación (recombinación) y codifican proteínas importantes para su supervivencia. Entre ellas se encuentran algunos de los factores de resistencia a antibióticos que permiten a las bacterias competir mejor con los hongos y entre ellas mismas por la explotación de los recursos del entorno. Muchos de los antibióticos de la medicina moderna son copias modificadas de esos productos antibacterianos que los hongos y las bacterias fabrican, y los plásmidos ayudan a las bacterias patógenas a eludir su acción. Por consiguiente, también nos complican a nosotros la quimioterapia antibacteriana, que ya representa un factor ambiental selectivo de cierta importancia para las bacterias que causan enfermedad en las personas. Cuando la bacteria se divide, las células hijas reciben copias tanto de los plásmidos citoplasmáticos como de los que se hallan integrados en el genoma.

Por consiguiente, ¿están vivos los virus?

Defendemos que todo lo dicho aquí justifica afirmar que los virus cumplen con los requisitos necesarios para ser considerados seres vivos según la definición dada más arriba, y que definen, además, especies de acuerdo al concepto de especie propuesto. Por otra parte, su insólita capacidad de adaptación en respuesta a las presiones del medio ambiente nos ha permitido comprobar en directo lo acertado de los conceptos de diversidad intraespecífica y selección natural que analizaremos en el próximo capítulo, dando así nuevo respaldo a unas ideas que nos permiten hoy profundizar en el pasado y poner sobre la mesa el origen remoto de la vida. Y llegados ahí, son los virus, y más bien sólo ellos, los seres vivos que mejor nos pueden hablar sobre la replicación de la vida en la biosfera primigenia, en ese posible mundo basado en el ARN que propuso Oparin. No es, por consiguiente, un ejercicio descabellado tratar de buscar la manera de

encontrar en el árbol de la vida el hueco a rellenar con las ramas que corresponden al mundo de los virus, así que no vamos a renunciar a hacerlo.

El cuento de las replicasas

Para establecer las posiciones relativas de los seres vivos en el árbol de la vida es conveniente -y cada vez más necesario- comparar sus genomas. Esta aproximación a la taxonomía –la taxonomía filogenética- fue propuesta por primera vez por Carl Woese para definir el dominio Archaea, y ha rendido algunos resultados sorprendentes. Gracias a ella sabemos, por ejemplo, que los hipopótamos no son suidos adaptados a una vida anfibia, sino cetáceos que regresaron un día a la tierra firme sin llegar a perder por completo su dependencia del medio acuático. Esas comparaciones rara vez se realizan – tal vez ya por poco tiempo- utilizando los genomas completos, sino seleccionando genes que estén presentes en todas las especies que se pretenden comparar.

Es cierto que cuando se desea comparar los virus con otros seres vivos la extrema sencillez de sus genomas deja muy poco margen de maniobra, pero también lo es que no es imposible hacerlo. Los genomas de todos los virus presentan genes que codifican replicasas, que es el nombre genérico que se da a las ADN pol, las ARN pol y las RT. Por su parte, todas las células, tanto procariotas como eucariotas, poseen también genes que codifican replicasas. Consideremos pues lo que sabemos a día de hoy sobre la filogenia de las replicasas.

Conocemos actualmente tres familias de ADN pol que se denominan A, B y C19. Las arqueas, las células eucariotas y los virus ADN presentan ADN pol de la familia B; las bacterias y los cloroplastos, ADN pol C; y las mitocondrias, las rickettsias y las clamidias, ADN pol A. Dentro de la familia B existen dos variantes que funcionan con mecanismos algo distintos del que usa el enzima tipo: las ADN pol B cebadas por proteína (ADN pol B protein primed, PP), que utilizan una proteína como apoyo para iniciar la replicación y se encuentran en algunos virus de bacterias y de eucariotas y en los plásmidos bacterianos; y las ADN pol B de rueda giratoria (ADN pol B RC), que operan sobre genomas circulares de ADN y se encuentran también en algunos virus bacterianos y de eucariotas y en los plásmidos bacterianos. Recordemos aquí que el

mecanismo de replicación RC es también el que utiliza el ARN de los viroides. Las RT (virus RT y RTPs) y las ARN pol (virus ARN) completan el panorama.

La filogenia de las replicasas muestra que las ADN pol A, B y RT evolucionaron de un ancestro común, en tanto que las ADN pol C lo hicieron a partir de la familia B. Además, se han aportado datos que sustentan la hipótesis de que las ADN pol víricas representan la forma ancestral de la familia ADN pol B, precursora de las ADN pol de arqueas y eucariotas. Por desgracia, no parece que haya muchos datos sobre las ARN pol víricas, aunque se piensa que su aparición fue posterior a la de A, B y RT. La cabeza del esquema la ocuparía una replicasa ancestral que habría existido en el contexto de un mundo de ARN.

La interpretación que sugiere este panorama ofrece algunos aspectos muy interesantes. Mitocondrias, rickettsias y clamidias -estas dos últimas englobadas hoy en la categoría taxonómica α-Proteobacteria- pertenecerían a un linaje evolutivo muy antiguo e independiente del de las bacterias modernas, lo que responde a la pregunta que nos planteábamos al principio de nuestra reflexión. Por su parte, los cloroplastos descenderían de las cianobacterias, que fueron los primeros organismos fotosintéticos que aparecieron sobre la Tierra. Mitocondrias y cloroplastos son, en efecto, seres vivos, pero no son bacterias como las que hoy conocemos sino viejos parientes de las rickettsias, las clamidias y las cianobacterias. Cabe pensar que los ancestros de las mitocondrias y los cloroplastos se extinguieron como organismos autónomos y que su linaje específico sólo continuó en íntima asociación con la célula eucariota. Así, la célula animal procedería de la simbiosis entre arqueas y α-proteobacterias, mientras que la vegetal habría surgido de la asociación entre arqueas y cianobacterias7.

Las rickettsias y las clamidias son pequeñas bacterias atípicas que resultan ser, precisamente, parásitos intracelulares obligados; es decir, bacterias que no pueden reproducirse sino en el interior de una célula eucariota. Poseen sistemas metabólicos propios, pero no les confieren suficiente autonomía como para multiplicarse por sus propios medios como hacen las demás bacterias. Cabe preguntarse, por consiguiente, si hay razón suficiente para continuar considerándolas como tales. Si juntamos el mensaje que nos transmiten todos estos seres y recordamos a los sorprendentes pandoravirus, parece que esa frontera aparentemente tajante entre los seres vivos metabólicos y no metabólicos, entre los independientes y los dependientes de otros, es otra discontinuidad

más del mundo biológico que se difumina ante nuestros ojos, haciendo aún más patente el carácter continuo de la evolución biológica.

Otro aspecto a destacar es que los virus RT y los RTPs representan un linaje evolutivo muy anterior al específico de cualquier célula moderna, quizá con la excepción de las arqueas. Asimismo, que los virus ADN se alinean en el mismo linaje que las arqueas y las eucariotas y que preceden a ambas. El último aspecto de interés concierne, naturalmente, a los viroides, esos elementos genéticos autónomos que no sintetizan una replicasa propia porque saben cómo instruir a las ARN-pol celulares para hacer algo que ellas nunca hacen: replicar (no transcribir) un ARN. Aunque se nos escapen de esta filogenia por no codificar una replicasa, trataremos de ubicarlos en el esquema evolutivo que nos sugiere este cuento sobre la base de otras consideraciones.

Un camino a Canterbury: el origen remoto de la vida

El corolario que puede deducirse del cuento de las replicasas es el siguiente. Partiendo de un tipo ancestral de ser vivo identificado como LUCA (Last Common Universal Ancestor, o Último Ancestro Común Universal), dotado de un genoma de ARN semejante a los viroides actuales, se abrieron dos ramas que iniciaron dos mundos: el de la retrotranscripción, representada hoy por los virus RT; y el de la replicación convencional de los genomas de ADN, con otro tipo ancestral de ser vivo que fue ancestro común para toda la vida celular actual, para mitocondrias y cloroplastos, y para los virus ADN. Una rama evolutiva se desarrolló en este último para generar el linaje de las mitocondrias y las α-proteobacterias, en tanto que otra generó el linaje de los virus ADN y dos linajes celulares: uno hacia arqueas y eucariotas y otro hacia las bacterias modernas. Este último linaje habría pasado por unas bacterias ancestrales dotadas de ADN pol B supuestamente extintas en la actualidad. En algún momento, la simbiosis entre arqueas, ancestros de las mitocondrias y cianobacterias ancestrales habría dado origen, respectivamente, a la célula animal y a la célula vegetal. Tanto las cianobacterias como los cloroplastos poseen una ADN pol C, así que la segunda asociación hubo de suceder tras la aparición de esa tercera familia de replicasas de ADN.

Si trazamos en ese escenario las posiciones que ocupa el mecanismo de replicación RC lo encontraremos en LUCA y en dos de sus linajes. Pero sucede algo más: los plásmidos

bacterianos, dotados de ADN pol B RC, vienen a rellenar con exactitud el hueco que correspondería al genoma de ese ancestro común a todos los seres dotados de genomas de ADN que no codifican retrotranscriptasa. En lo que conocemos del mundo actual, solo existen dos familias de seres vivos con genoma de ADN que escaparían a ese linaje: los hepadnavirus y los caulimovirus, ambos con genomas de ADN que sí codifican retrotranscriptasa. Los primeros son virus de vertebrados e incluyen al virus humano de la hepatitis B, mientras que los segundos solo se han encontrado entre las plantas20. Por consiguiente, los plásmidos bacterianos serían la descendencia directa de ese tipo ancestral de ser vivo que replicaba su ADN a través de este peculiar e infrecuente mecanismo de replicación, mientras que hepadnavirus y caulimovirus serían la consecuencia de una incursión -tal vez única- del mundo del ADN genómico en el antiguo mundo del ARN, ya que todos los demás virus RT conocidos poseen genomas de ARN. Los hepadnavirus y los caulimovirus se agrupan a veces como pararetrovirus, pero ese agrupamiento no tiene aún carácter taxonómico.

En esta hipótesis, ninguno de los dos grandes grupos de seres vivos (seres no celulares y seres celulares) tiene un origen independiente único, sino que hay que remontarse más atrás en él para encontrar un ancestro común a todos los que conocemos hoy. Los seres vivos celulares sí compartirían un ancestro común entre ellos y con los virus ADN. Sin embargo, los virus ARN no pueden ubicarse en el esquema y permanecen como un enigma a desentrañar, ya que la cuestión de su origen es muy compleja. Es muy probable que presenten orígenes múltiples y que muchos de ellos sean, realmente, elementos genéticos escapados de células y adaptados a una vida autónoma. Pero también es posible que tal interpretación solo sea, una vez más, la consecuencia de nuestra ignorancia.

El camino que ofrece ese corolario llega hasta un Canterbury más inclusivo, y tal vez más real, que el descrito por Dawkins. Contempla a todos los seres vivos que existen hoy como descendientes de un único LUCA, e incluye a los que vendrían a reflejar la transición del mundo de ARN primigenio al mundo actual de ADN. Surge así un árbol de la vida con siete grandes divisiones -o reinos- en lugar de las tres tradicionales. Ese LUCA, teorizado por la inmensa mayoría de los especialistas actuales, fue ya intuido por evolucionistas pioneros como el conde de Buffon y Erasmus Darwin y fue circunstancialmente contemplado por Charles Darwin en su teoría. El fenómeno de la vida se rastrearía de ese modo hasta su origen último trazando su propiedad más

peculiar y característica: la de almacenar, copiar y transmitir bloques de información que confieren la capacidad de persistir a través de un equilibrio entre conservación y variación, de un compromiso que provee a un tiempo identidad y aptitud para adaptarse a los cambios y que hace posible la evolución por selección natural. Esa es la propiedad que caracteriza a los genes.

No obstante, no puede olvidarse que la vida que nos posee está hecha de células, y nada en esa hipótesis explica la transición de los genomas de vida libre al mundo del metabolismo y de la generación de estructuras biológicas complejas. De hecho, no son pocos los que prefieren rastrear los orígenes de la vida dentro de los límites de ese mundo, negando la cualidad de vivo a cuanto caiga fuera de ellos. No siendo Richard Dawkins un cruzado de esa causa celularista, su Canterbury puramente celular no deja de sorprender. Sin embargo, no debemos dejar que la palabra vivo nos convierta en sus esclavos sino más bien considerar que la vida es un continuo que incluye al propio concepto, y que tratar de establecer una discontinuidad -otra más- entre lo vivo y lo no vivo, y discutir eternamente sobre ello, podría quizá ser tan artificial como inútil. No obstante, lo que sí importa es comprender por qué.

La química de sistemas

Siguiendo las consideraciones termodinámicas de Schrödinger sobre la vida se han propuesto diferentes formas de explicar la aparición de los primeros entes capaces de llevar a cabo ciclos metabólicos degradadores de gradientes de energía, a quienes cabría presentar como los precursores de la vida celular. Entre ellas, cabe destacar la hipótesis basada en la explotación del potencial de oxidación-reducción generado por el sistema hierro-sulfuro sobre la superficie porosa de esas fuentes hidrotermales submarinas que se conocen como fumarolas negras, propuesta originalmente por Günter Wächstershäuser y modificada después por William Martin y Michael Russel. En la línea de este origen de la vida al margen de los genes se suele ubicar también la teoría de la endosimbiosis de Margulis, pero ya hemos visto que se limita a explicar el origen de la célula eucariota sin decir nada sobre el origen de la vida. Aunque el enfrentamiento entre los partidarios de estas ideas y los defensores del concepto los genes primero sea muy patente, no son pocos los que tratan de conciliar ambos

caminos, un ejercicio que resulta especialmente sensato cuando se considera todo lo dicho aquí sobre el continuo de la evolución al reflexionar sobre los virus.

Realizando un ejercicio de esa naturaleza, esos entes metabólicos primitivos y los ARNs estables semejantes a viroides surgidos en esos entornos pudieron llegar a asociarse para formar simbiontes que, al poder ya generar diversidad por poseer un genoma, disfrutarían de un potencial muy superior para adaptarse a la explotación de otros gradientes energéticos alternativos que pudiesen emerger. Esta asociación triple, basada en el concepto de la química de sistemas, ha sido muy bien resumida recientemente por un equipo multidisciplinar español que explica el origen de la vida como la intersección entre tres clases de entes: los replicantes genéticos, los compartimentos basados en membranas, y las maquinarias metabólicas21. La química de sistemas ofrece vías para la aparición espontánea de los componentes químicos fundamentales -azúcares poliméricos, ácidos nucleicos, lípidos y proteínas- y propuestas para una asociación entre ellos termodinámicamente favorecida, todo ello partiendo de compuestos orgánicos que tal vez llegaron hasta aquí desde el espacio con el agua de los cometas pero que pudieron también sintetizarse en la Tierra a través de los fenómenos catalíticos mediados por metales y de los que abarca la organocatálisis, que suceden sin que participe ningún elemento metálico. No habría así ni genes primero ni metabolismo primero en el origen de la vida, sino una dinámica simbiótica entre esos tres elementos desde el mismo comienzo. Este panorama de la química prebiótica terrestre ha sido muy bien divulgado por Carlos Briones, uno de los autores del artículo citado, en el libro Orígenes. El universo, la vida, los humanos (2015), que publicó en coautoría con Alberto Fernández Soto y José María Bermúdez de Castro.

En esos eventos, la naturaleza del sustrato que les dio soporte hubo de ser esencial, aportando compartimentos -poros en las rocas- en los que pudiesen alcanzarse concentraciones elevadas de los precursores sencillos de las macromoléculas junto con elementos químicos como el magnesio y el zinc que son capaces de ejercer tareas sencillas de catálisis, todo ello en el especial entorno químico que proporciona el agua. Recordemos que todos los elementos pesados de ese sustrato mineral se generan en las estrellas y se dispersan por el espacio para formar nuevas estrellas y sistemas planetarios como efecto de explosiones de supernova nacidas del colapso de las enanas blancas y las estrellas de neutrones. Es, por consiguiente, posible a día de hoy realizar una propuesta coherente para cubrir el camino que va desde la aparición de la materia y

de su átomo más sencillo -el hidrógeno- hasta la de la primera célula sobre la superficie terrestre. Nada de esto debe sorprender, aunque sí sorprenda que, miles de millones de años después, una de las especies hijas de ese proceso haya llegado a ser capaz de construir un relato sobre su propio origen en el que la magia se sustituye por el conocimiento. La base más íntima para el conocimiento de nosotros mismos queda así al alcance de todos como jamás antes lo había estado.

La adaptación de uno o varios linajes de esas células primitivas a la explotación del gradiente energético solar habría inaugurado después un mundo absolutamente nuevo al generar una atmósfera oxidante, situación en la que sólo las variantes más aptas derivadas de esos linajes podrían haber sobrevivido para transmitir sus bloques de información -sus genes- a las sucesivas generaciones. Ahí estaría el origen de la gran explosión de vida que marca el comienzo del eón en el que vivimos22. Esa adaptación pudo suceder por incorporación de un simbionte perteneciente al linaje de las cianobacterias del que derivan los cloroplastos, según ha podido deducirse del estudio del genoma del alga unicelular Cyanophora paradoxa23. A partir de esos supervivientes adaptados se habrían derivado los linajes celulares actuales, mientras que los genomas autónomos habrían continuado evolucionando como tales, en intima interacción con las células, para generar los linajes víricos de hoy.

Por último, en las fumarolas negras y en otros lugares a salvo de la revolución del oxígeno encontraríamos hoy día procariotas capaces de vivir aún de la energía química presente en su entorno para las que el oxígeno constituyese un veneno mortal, como de hecho estamos haciendo. Esas bacterias de las profundidades marinas se califican como organismos litotrofos, y continúan viviendo sobre la base de la química del azufre como tal vez lo hicieron los antepasados de todos nosotros hace miles de millones de años. Cuentan para ello con la ayuda de una colección de virus que secuestran genes necesarios para oxidar el azufre elemental, los transportan consigo, y los transfieren a otras bacterias al infectarlas, contribuyendo así en el presente a la evolución de esos microorganismos como muy probablemente lo hicieron durante los comienzos de la vida24.

En la interpretación de la base del árbol de la vida que se propone, la posición del LUCA se asigna a un replicante semejante a un viroide. Las razones para ello son: 1. El papel preponderante que tiene el ARN en la expresión génica y el hecho de que juegue

aún también el de almacenar el propio mensaje genético en muchos virus, lo que indica que pudo muy bien hacerlo todo por sí mismo en otros contextos; 2. La estabilidad que exhibe el brevísimo ARN de los viroides, que nace de una conformación estructural de base muy sencilla que pudo muy bien haber surgido espontáneamente sin gran dificultad; 3. El hecho de que los viroides actuales se especialicen en replicar en el núcleo de la célula vegetal o en los cloroplastos, lo que sugiere que ya lo hacían igual en los ancestros de vida libre de quienes originaron la célula eucariota a través de fenómenos de endosimbiosis; y 4. Su habilidad para catalizar su propia replicación, que es única en la naturaleza. Existen más razones, pero basten estas para justificar que, puestos a buscar replicantes candidatos para el genoma del LUCA, ningún otro ofrece tanto.

La simbiosis y las biopelículas

La naturaleza asociativa de la vida celular es la base de la teoría de la endosimbiosis de Lynn Margulis. El esquema propuesto contempla esa teoría para explicar el origen de la célula eucariota, que ya sabemos que posee no uno, sino dos genomas: el genoma nuclear, muy grande, que tomamos para definir a las especies; y el genoma de las mitocondrias o los cloroplastos, mucho más pequeño, que gobierna la gestión de la energía en el metabolismo celular. En el transcurso de esas asociaciones, el primero bien pudiera haber tenido su origen último en un genoma vírico dotado de un gen que codificase una ADN pol B, lo que sería coherente con la filogenia de las replicasas y explicaría que todas las células eucariotas repliquen su genoma mediante una polimerasa perteneciente a ese linaje evolutivo. Ese genoma vírico se habría incorporado previamente a un organismo procariota dotado de capacidad metabólica para iniciar el linaje de las arqueas, cuyo genoma codifica también una ADN pol B, y el núcleo de la célula eucariota pudiera muy bien haberse originado por endosimbiosis a partir de ellas. Por último, la diversidad de formas y funciones que presenta el ARN dentro de todas las células, tanto procariotas como eucariotas, presta también un posible papel a los virus ARN, que habrían aportado elementos que, tras integrarse en el ADN genómico gracias a la actuación de las RT, estarían en el origen último de los ARNs ribosomales y de transferencia25. La idea de ampliar la teoría endosimbiótica al propio origen de los genomas fue expuesta por Lynn Margulis en el libro titulado Captando

genomas (2002), si bien lo limitó al intercambio genético entre procariotas y no contempló el posible papel de los virus en el proceso. Lejos de ello, limitó expresamente toda su reflexión al mundo celular desde el mismo prólogo del libro.

Pero además, existen otras formas de asociación entre los organismos más simples al margen de la endosimbiosis. La más llamativa es una forma especial de organización de las colonias bacterianas que se conoce, por su disposición laminar, como biopelícula. Comienza cuando una bacteria se adhiere a una superficie, esté viva o no, y el crecimiento sucede no solo por divisiones a partir del colonizador sino también por reclutamiento de nuevos colonos que se suman a la estructura. Además, las bacterias que la forman se fijan firmemente unas a otras mediante unos polisacáridos que se segregan al exterior para originar un sólido cemento que puede incorporar otros materiales del entorno, un pegamento que presta gran resistencia mecánica a la estructura y que protege a sus miembros de agresiones externas. Esas biopelículas exhiben unas propiedades muy particulares que emergen de la comunicación y la cooperación entre sus miembros26. Una es el incremento de su resistencia a la acción de los antibióticos, y otra su mayor resistencia al estrés metabólico debido a cambios que acidifiquen el medio. Ambas se deben a la transferencia de genes entre los colonos por conjugación, un fenómeno que sucede con mucha mayor frecuencia entre las bacterias de una biopelícula que entre las de su misma especie cuando forman parte de una colonia convencional.

Es inevitable pensar en los tejidos que forman las células eucariotas en los organismos superiores cuando se contemplan las biopelículas bacterianas, que por otro lado no son nada raras en la naturaleza. Así, la comunicación entre las neuronas del tejido nervioso mediante corrientes eléctricas podría tener su origen en una propiedad de las biopelículas bacterianas, que permiten comunicarse a sus individuos mediante fenómenos de polarización y despolarización de las membranas a través de una onda de iones potasio que se transmite por la colonia usando los canales iónicos presentes en ellas27. Las biopelículas se observan en muchas enfermedades infecciosas sobre los tejidos vivos, y hay un ejemplo que es tan común que difícilmente puede contemplarse como patológico aunque sea fuente de trastornos. Se trata de la placa dental, que es una biopelícula a base de bacterias residentes en la boca que se forma una y otra vez sobre el esmalte de las piezas dentales de la gran mayoría de las personas aunque se sometan a limpiezas periódicas. Vistos los drásticos procedimientos que requieren tales

operaciones de limpieza, prácticamente todos nosotros somos dolorosamente conscientes de la enorme solidez estructural de esas biopelículas. En otros órganos, como la piel o el pulmón, las bacterias forman también este tipo de estructuras de asociación, y -para nuestra mala suerte- se benefician de la circunstancia de resistir así mejor los tratamientos con antibióticos. Por lo demás, es frecuente que hongos tan comunes en la boca como Candida albicans se asocien a las bacterias orales dentro de la placa dental, y su presencia influye sobre la diversidad y abundancia de la flora bacteriana oral28.

El yo inmunológico

Estos fenómenos asociativos entre células llegan aún más lejos al considerar al organismo superior en su conjunto, que constituye en sí mismo una inmensa asociación altamente organizada que su genoma especifica pero que incluye otras asociaciones añadidas. Así, vivimos en simbiosis estrecha con ciertos microorganismos comensales sin cuya colaboración no seríamos viables. Destacan entre ellos las bacterias intestinales que nos ayudan a digerir muchos de los alimentos que consumimos, y que aparecen identificadas en nuestras analíticas médicas como flora intestinal normal. Sin ellas no podríamos alimentarnos correctamente. El proyecto MetaHIT (Metagenomics Human Intestinal Tract) ha encontrado ya más de setecientas especies bacterianas diferentes en el intestino de las personas sanas29. Más de quinientas de ellas eran desconocidas hasta ese momento y son mayoritariamente anaerobias, lo que explica que no crezcan en los cultivos convencionales. Esas bacterias aportan en conjunto cerca de diez millones de genes funcionales al aparato digestivo humano.

La metagenómica combina los procedimientos de amplificación y secuenciación masivas del ADN con poderosas herramientas informáticas para el análisis de las secuencias, y permite realizar estudios amplios sobre la ecología microbiana de cualquier ecosistema natural, desde el aparato digestivo de un animal hasta las aguas de un lago de montaña o el entorno de un arrecife de coral. Su aplicación ha llevado a constatar esas asociaciones en el organismo de todos los vertebrados estudiados, pero también en otros seres mucho más simples que representan hoy a los que dieron origen a ese gran linaje. Las ascidias son unos animales marinos muy simples del grupo de los urocordados cuyo origen se remonta a la era Proterozoica, entre quinientos cuarenta y

mil millones de años atrás. Se ha descubierto, usando la metagenómica, que estos primitivos organismos conviven en simbiosis con más de tres mil especies bacterianas diferentes30. Muchas de ellas son cianobacterias, es decir, bacterias capaces de realizar la fotosíntesis y de proporcionar al animal productos orgánicos sintetizados in situ aprovechando los compuestos inorgánicos y la energía solar.

Por consiguiente, los animales somos mucho más que una asociación compleja de células especializadas producto de la expresión de nuestros genomas nuclear y mitocondrial, ya que contamos también con jardines bacterianos que hemos de adquirir tras el nacimiento para convertirnos en seres vivos competentes para la supervivencia. En ese sentido, el caso de los mamíferos americanos conocidos como perezosos es un caso extremo. Dependen por completo de sus bacterias intestinales para digerir las hojas que consumen, y esa digestión puede tomar un mes en completarse. Además, se camuflan mejor en el bosque gracias a unas cianobacterias que viven sobre su pelo y les confieren su color. No satisfechos con ello, el pelo de los perezosos incorpora también tal variedad de insectos no parásitos, sino comensales, que cabe decir que el cuerpo de cada uno de estos extraños animales constituye todo un ecosistema ambulante que se desplaza lentamente por el dosel del bosque neotropical.

El concepto de yo es por tanto mucho más complejo de lo que pudiera parecer a primera vista, y quien lo acota desde dentro en los organismos superiores es el sistema inmunológico. No obstante, las bacterias poseen también un mecanismo de reconocimiento del yo genotípico que les permite eliminar de su genoma secuencias de ADN invasoras. El sistema se conoce como CRISPR-Cas, y consta de un mecanismo de reconocimiento y marcaje de la secuencia extraña y de un aparato enzimático que la elimina después31. Tras su descubrimiento, el sistema CRISPR-Cas se contempla como un excelente candidato a proporcionar un método para reparar el genoma humano en algunas enfermedades de origen genético.

En palabras breves y sencillas, el sistema inmunológico de los vertebrados consiste en un conjunto de células no localizadas en ningún órgano concreto que se comunican entre sí para cooperar en el reconocimiento del yo fenotípico y en la defensa frente a las agresiones externas. Una vez definido ese yo, estas células se reparten las responsabilidades de vigilancia, alerta, respuesta y regulación de la respuesta, y ejercen su actuación mediante tres armas principales: la fagocitosis, la citotoxicidad, y la

fabricación de anticuerpos. La primera facilita una línea inmediata de defensa, representa el primer paso en la activación de las otras dos, y corre a cargo de unas células -los fagocitos- que engullen a los invasores sin mostrar especificidad por ninguno en concreto, los reducen a trozos, y muestran los trozos a otras células del sistema para su información y alerta. La segunda puede ser o no específica de cada enemigo, y las células que la ejercen -las células asesinas naturales (NK) y los linfocitos T CD8+ citotóxicos- poseen la capacidad de destruir cualquier célula del organismo que muestre signos de la presencia de alguno en su interior o de un cierto enemigo en concreto. La tercera es siempre específica, y consiste en la producción de unas proteínas -las inmunoglobulinas o anticuerpos- que bloquean al enemigo y facilitan su eliminación por los fagocitos. Esas inmunoglobulinas (Ig) son sintetizadas por los linfocitos B secretores y se clasifican en cinco clases: IgA, IgD, IgE,IgG e IgM. Las vacunas nos protegen, principalmente, provocando una respuesta específica y duradera de anticuerpos IgG frente a los agentes contra los que se dirigen.

Aunque existen otros mecanismos complementarios, estos tres representan la base de la respuesta inmunológica. La correcta regulación de todo el proceso corre a cargo unos linfocitos T que son especialistas en la delicada labor de activar (linfocitos T CD4+ cooperadores) o frenar (linfocitos T CD8+ supresores) los impulsos del resto de la tropa. Así, el VIH induce una inmunodepresión grave y generalizada al destruir, en el transcurso de años, la mayor parte de los linfocitos T cooperadores del individuo infectado, y la inmunodeficiencia que resulta de esa destrucción es la enfermedad que conocemos como SIDA. Una vez resuelto el problema y suprimida la respuesta, el sistema inmunológico recordará para siempre al agente que la causó y quedará dotado de armas para desarrollar una respuesta específica muy rápida si vuelve a aparecer. Esa es la base de la memoria inmunológica, un arma que nos protege eficazmente del agente en lo sucesivo evitando, por ejemplo, que si pasamos un sarampión lo volvamos a sufrir otra vez más adelante aunque el virus vuelva a encontrarnos. Puede imaginarse que la química que rige las comunicaciones entre los participantes, basada principalmente en las interleucinas, es de una complejidad tan apabullante que solo se va descifrando con mucha lentitud. En otros seres pluricelulares, como los invertebrados o las plantas, el sistema es más sencillo, pero también existe.

Inicialmente, el sistema inmunológico está preparado para responder ante cualquier antígeno imaginable; es decir, ante cualquier secuencia corta de aminoácidos (entre diez

y veinte residuos) que aparezca sobre la superficie de las células especializadas en presentar las proteínas extrañas a otras, un procedimiento de comunicación básico en la vigilancia inmunológica que se llama presentación antigénica (conviene saber que algunos polisacáridos bacterianos se comportan también como antígenos). Sin embargo, experimenta una primera fase de educación durante el desarrollo fetal que induce al suicidio a cualquier célula efectora que se active ante secuencias derivadas de las proteínas propias de los tejidos del feto, lo que se conoce como selección clonal. En consecuencia, todo lo que haya habido allí mientras tanto -incluidos los virus que hayan podido llegar al feto durante la gestación- se reconoce luego como yo, y cualquier otra cosa se reconoce como no yo y es objeto de agresión si aparece por allí en algún momento de la vida.

No obstante, hay que matizar que no todas las proteínas que codifica el genoma propio se someten a ese proceso. Algunas se sintetizan en cantidades tan pequeñas que ni tan siquiera se advierte su presencia, en tanto que otras participan sólo en los eventos más tempranos del desarrollo embrionario y ya no están presentes cuando comienza la selección clonal. Si alguna de estas últimas reaparece durante la vida adulta, o alguna de las primeras incrementa mucho su presencia, no serán reconocidas como parte del yo y generarán una respuesta aunque se trate de un producto del genoma propio. Eso sucede a veces en el cáncer -por ejemplo, con la alfa-fetoproteína y con el antígeno carcinoembrionario-, y presta un papel a la inmunidad en la eliminación de las células cancerosas y en el control de los tumores. La segunda fase de la educación del sistema sucede ya tras el nacimiento cuando se van enfrentando los diferentes invasores procedentes del medio ambiente. Prosigue hasta la muerte del sujeto o hasta la decadencia del sistema debida a la vejez, y la memoria inmunológica acumula lo aprendido durante ella.

Así pues, nuestra relación con los microorganismos comensales que nos ayudan a vivir es una relación de equilibrio en la que el sistema inmunológico controla su proliferación manteniéndola dentro de unos márgenes óptimos, ya que el repertorio que definió el yo no incluyó sus antígenos. Cuando algo altera el equilibrio, la propia flora normal puede derivar en flora patógena y producirnos una enfermedad. Por otro lado, existen virus capaces de llegar hasta el feto en gestación a través de la sangre de la madre, y el niño en desarrollo se ve entonces privado en buena medida de las armas necesarias para combatirlos con eficacia. Lo que puede seguir es un aborto espontáneo o una

enfermedad congénita más o menos severa tras el nacimiento, si bien esos mismos agentes rara vez producirán un problema serio al infectar a un niño sano ya nacido porque su sistema inmunológico los reconocerá como extraños y responderá eficazmente contra ellos. No se trata pues de que el sistema inmunológico de los neonatos afectados sea débil, sino que sucede que su educación fue incorrecta en lo que concierne al virus que les infectó durante la vida intrauterina. Esa incompetencia para desarrollar una respuesta frente a un determinado agente infeccioso patógeno se denomina tolerancia inmunológica. La infección intrauterina por el virus de la hepatitis B ofrece un ejemplo extremo, ya que esos niños llegan a tolerar la presencia del virus durante décadas.

Los fagocitos constituyen la primera línea de defensa frente a los agentes patógenos y actúan comiéndose, literalmente, las bacterias y las células que contengan elementos que no pertenezcan al yo. Pocos años después de que se formulase la Teoría de la Selección, el especialista en embriología Illya Metchnikoff (1845-1916) reflexionó en clave darwinista sobre la naturaleza de esas células fagocíticas, llegando a la conclusión de que evolucionaron hasta convertir el simple acto de alimentarse en un acto de defensa del organismo que las acogió. Tal vez haya que situar ahí el origen evolutivo último del sistema inmunológico. Él contemplaba al organismo superior como una entidad intrínsecamente no armónica en permanente búsqueda de la armonía, y consideraba la inmunidad como el resultado de un proceso de definición de la identidad que, secundariamente, llegó a desempeñar también un papel en la defensa frente a las agresiones. Su teoría se conoce como Teoría de la Inflamación Fisiológica, y contempla la inflamación como un proceso fisiológico destinado a establecer el yo del organismo complejo durante el desarrollo embrionario32. Como se señalaba antes, las células transformadas que forman los tumores malignos pueden ser reconocidas como extrañas por el sistema inmunológico aunque no nos vengan de fuera, y su éxito en originar un cáncer capaz de diseminarse en metástasis dependerá entonces de que logren eludir el ataque. Por consiguiente, parte de nuestro yo puede derivar eventualmente en un no yo aparente por efecto de las mutaciones genéticas o a consecuencia de los cambios que derivan de un control defectuoso de la expresión de los genes. Hablamos, por tanto, de un concepto moderadamente escurridizo.

La concreción de las ideas de Metchnikoff en la actual Teoría de la Selección Clonal se debe a sir Frank MacFarland Burnett (1899-1985), quien obtuvo por ello el Nobel de

Medicina de 1960. No obstante, las bases de esa magnífica teoría no terminaron de asentarse por completo hasta que John Foxton Kerr describió el fenómeno conocido como apoptosis (también suicidio celular, o muerte celular programada), el medio por el que las células del sistema inmunológico que reconocen antígenos derivados de proteínas propias (autoantígenos) se suicidan durante el desarrollo embrionario. La existencia del suicidio celular ya había sido sugerida por algunos investigadores en vida de Metchnikoff, y hoy sabemos que juega un papel muy importante en muchos otros ámbitos del organismo. Sucede a través de una compleja cascada de reacciones que termina con la actuación del óxido nitroso sobre la membrana de las mitocondrias, lo que modifica su permeabilidad y desorganiza la cadena metabólica de la respiración celular privando a la célula de energía. El británico John Kerr recibió el premio Paul Ërlich de 2000 por la descripción de la apoptosis, mientras que Sidney Brenner, Robert Horvitz y John Sulston recibieron el Nobel de Medicina de 2002 por identificar los genes que la controlan.

Histocompatibilidad, autoimunidad y alergia

Como se verá más adelante, cada individuo de una especie como la nuestra es genéticamente único, y el sistema inmunológico ofrece una prueba fehaciente de esa extrema diversidad genética que deriva de la reproducción sexual. La selección clonal sucede en el ámbito de cada feto individual y contempla con gran detalle el fenotipo del individuo, lo que llevaría a predecir que las proteínas de otro individuo de la misma especie habrían de comportarse como antígenos si se introdujesen de alguna manera en él. Las experiencias de la medicina transfusional y el trasplante de órganos han confirmado que es así, pero no al ciento por cien. La compatibilidad de los tejidos, o histocompatibilidad, gobierna y restringe el reconocimiento inmunológico entre dos individuos. Por ejemplo, la albúmina y las inmunoglobulinas de la sangre humana, una vez purificadas, son aceptadas por cualquier receptor, pero no así los hematíes, que lo serán sólo si donante y receptor presentan el mismo grupo sanguíneo (A, B, AB o 0, al margen del factor Rh y los subgrupos). De igual forma, un riñón donado será o no aceptado por un receptor en función de qué tipo de antígenos de histocompatibilidad expongan sus células sobre la membrana. Esto depende de los genes que los codifican, y por eso la histocompatibilidad es total entre gemelos idénticos, buena entre hermanos en

general, y mucho peor entre personas no emparentadas. Todo esto complica el trasplante de órganos con la pesadilla del rechazo, y hace que quienes necesitan un trasplante dependan de sus familiares o hayan de aguardar a que la buena suerte les traiga pronto un órgano suficientemente compatible. Aun así, habrán de ser tratados siempre con fármacos supresores de la respuesta inmunológica (inmunosupresores) durante un tiempo tras el trasplante para generar la suficiente tolerancia inmunológica al órgano trasplantado y minimizar el rechazo. Los antígenos de histocompatibilidad se expresan en la superficie de las células y desempeñan un papel importante en el reconocimiento de las que se hallan infectadas por agentes intracelulares. Juntos forman un sistema de señales para las células del sistema inmunológico que se conoce como Complejo Mayor de Histocompatibilidad.

De igual forma que el virus que infecta a un feto en desarrollo llega a no ser identificado como algo ajeno al yo por el niño, también puede suceder que algunos componentes propios del organismo dejen de ser reconocidos como yo en algún momento de la vida. En eso consisten los fenómenos patológicos que se agrupan bajo la denominación general de autoinmunidad, que causan una larga lista de enfermedades de la entidad del lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide o la enfermedad de Crohn. En todas esas enfermedades crónicas autoinmunes el sistema inmunológico destruye células normales que residen en tejidos sanos, y la única terapia que puede aplicarse para controlar -nunca curar por completo- la enfermedad es usar inhibidores de la respuesta inmunológica, potentes y de espectro amplio, cuyo efecto no deseado consiste en dejar al paciente mal protegido frente a las infecciones. Uno de los grandes retos que tiene ante sí la medicina del siglo XXI es dilucidar el origen último de estos fenómenos para encontrar terapias eficaces que no afecten al conjunto del sistema. Si lo logra, este siglo será el siglo de la inmunología tanto como el anterior fue el de la microbiología por el desarrollo de los antibióticos y las vacunas.

Además de la histocompatibilidad, la tolerancia inmunológica y la autoinmunidad, el último fenómeno a considerar aquí en relación con la definición del yo inmunológico es la alergia. Esta modalidad de respuesta involucra mecanismos que reconocen una amplia variedad de moléculas que llamamos alérgenos en lugar de antígenos, y genera reacciones muy rápidas e intensas. La reacción alérgica suele acotarse a tejidos concretos, pero cuando se generaliza puede dar lugar a ese fenómeno potencialmente mortal que se conoce como anafilaxis. Si sucede localmente en las vías respiratorias,

puede provocar la muerte por asfixia a causa de fenómenos inflamatorios obstructivos. La alergia involucra típicamente dos elementos del sistema inmunológico -los linfocitos eosinófilos y la IgE- que no participan en la respuesta frente a virus y bacterias pero sí en la que provocan los parásitos pluricelulares, y esto ha llevado a interpretarla como un mero desarreglo del mecanismo general de defensa frente a la infestación por gusanos. Sin embargo, se va imponiendo una interpretación más plausible que ubica su origen evolutivo en la defensa frente a las toxinas. Muchas toxinas son de acción drástica y muy rápida, y combatirlas requiere una respuesta igualmente rápida e intensa para tener opciones de éxito. Prácticamente cualquier cosa puede provocar una alergia, pero las alergias más frecuentes son las debidas a los alimentos, los venenos de animales y plantas, los pólenes, y los parásitos. Los eventos que condicionan la aparición de la alergia son desconocidos, aunque parece claro que, en el contexto de una exposición frecuente al alérgeno, la predisposición genética es un factor esencial. Además, hay quienes opinan que proteger excesivamente a los bebés del contacto con los microorganismos del ambiente favorece el posterior desarrollo de alergias, ya que tal protección excesiva interferiría el normal desarrollo de los primeros estadios de la educación del sistema inmunológico en su fase posnatal.

Transferencia posnatal de la inmunidad

Durante el embarazo, la placenta representa una barrera que separa el yo inmunológico materno del yo fetal en desarrollo. No obstante, permite la transferencia selectiva de anticuerpos de la clase IgG de la madre al niño, que protegerán al neonato de muchas infecciones hasta que sean completamente metabolizados al cabo de unos diez a doce meses. La colonización del intestino por bacterias simbióticas durante esos primeros meses de la vida nos dota de plena capacidad para digerir la variedad de alimentos que vendrá después y favorece la educación postnatal del sistema inmunológico, que se ve estimulado por ellas. Se completa durante la íntima relación madre-hijo propia de la lactancia, un período en el que la madre transfiere mientras tanto al neonato cierta protección adicional frente a las infecciones a través de la leche. Esta última noción ha condicionado mucho las ideas de la puericultura en lo que concierne a las pautas a seguir en la alimentación de los bebés, lo que justifica una breve reflexión sobre sus realidades y sus límites.

La base para defender que dicha protección existe y es importante reside principalmente en dos proteínas de la leche materna: la IgA secretoria y la lactoferrina33. La primera constituye una forma especial y minoritaria de la IgA que reside en las mucosas y juega un papel importante en la defensa frente a las infecciones intestinales y respiratorias. La segunda es una proteína que se asocia sólidamente a átomos de hierro, como sucede con la hemoglobina de la sangre. Mientras que la IgA secretoria consiste en anticuerpos que actúan específicamente frente a los agentes concretos que estimularon su producción, la lactoferrina ejerce una estimulación del sistema inmunológico de carácter bastante general sin combatir ningún agente en concreto, aunque presenta también algún efecto antimicrobiano directo. La acidez del estómago y las enzimas proteolíticas presentes en él (pepsina y tripsina) destruyen muy eficazmente durante la digestión las proteínas que ingiere el bebé con la leche. Sin embargo, esas dos proteínas son parcialmente resistentes a los ataques de los jugos gástricos, por lo que una cierta proporción de ellas logra llegar al intestino. Así, la IgA secretoria es totalmente sensible a la tripsina y parcialmente resistente a la pepsina34, y la lactoferrina es muy resistente a la acción de la tripsina35. La acidez del estómago del bebé es menor que la del estómago del adulto, lo que favorece la transición de esas proteínas hacia el intestino.

Estos hechos son coherentes con el papel que juega el intestino en la maduración de la inmunidad del neonato y justifican bien la asociación que detectan los estudios de correlación de variables entre una menor incidencia de infecciones intestinales en los bebés alimentados mediante lactancia materna en comparación con los que siguen lactancia artificial. Además, la peculiar composición de la leche humana en cuanto a sus azúcares optimiza la proliferación de la flora bacteriana simbiótica, lo que en sí mismo supone un freno para las bacterias intestinales patógenas36. Sin embargo, no sucede igual con los que aprecian lo mismo para las infecciones respiratorias y para otras infecciones. Es difícilmente justificable que la pequeña parte de IgA secretoria que logra pasar el estómago y llegar al intestino pueda trasladarse hasta la mucosa respiratoria o urogenital en cantidad suficiente como para ejercer allí alguna protección, así que casi todo habría de quedar sujeto a los efectos estimuladores de la inmunidad que pueda mostrar la lactoferrina a escala general y no solo al nivel del intestino.

Es un hecho que la inmensa mayoría de los bebés criados mediante lactancia artificial se desarrollan con total normalidad en todos los aspectos, por lo que resulta difícil admitir que tal protección comparativa sea real sobre la mera base de la correlación estadística

cuando el mecanismo que podría explicarla queda tan difuso. Por lo demás, las leches maternizadas derivadas de la leche bovina contienen también lactoferrina, si bien en concentraciones menores que la leche humana. La lactancia materna debe ser pues beneficiosa para la inmunidad de los bebés durante los momentos más precoces del desarrollo postnatal por efecto de la ingestión del calostro, que es algo así como una versión concentrada de la leche materna, pero no es para nada evidente que su prolongación a fases más tardías de la crianza surta realmente beneficios adicionales en cuanto a la transferencia de inmunidad. Se escucha a veces decir que la madre transfiere al bebé con su leche los anticuerpos que ha ido fabricando a lo largo de su vida, pero esa transferencia sucede a través de la placenta durante el embarazo y no a través de la leche materna durante la lactancia, con la única salvedad de una parte de la ya de por sí muy minoritaria IgA secretoria. La leche contiene anticuerpos de otras clases, pero esos anticuerpos no resisten la acción de los enzimas digestivos en el estómago del bebé y son destruidos.

En resumen, el sistema inmunológico es algo que nos pone en relación de equilibrio con nuestros simbiontes y con nuestro medio ambiente y que nos permite vivir al tiempo que puede también matarnos lentamente o en cuestión de minutos. Su desarrollo ha sido uno de los eventos más complejos de la evolución biológica, y esa dualidad no es más que el reflejo de las dificultades que plantea en la práctica la definición del yo en ese contexto de íntima interrelación entre los seres vivos que subyace en los propios individuos, en los ecosistemas y en el conjunto de la naturaleza. Llama la atención que siendo la percepción del yo algo tan claro en nuestra mente individual se difumine tanto cuando se sitúa en un contexto más general y más acorde con la realidad del continuo de la vida.

¿Qué es la vida?

¿Qué es y dónde comienza la vida? Si se contempla el asunto con amplitud de miras casi un siglo después de que Erwin Schrödinger ofreciese su respuesta, resulta hoy tan difícil responder a las preguntas como apreciar su trascendencia real. No es, sin duda, sólo arquitectura y metabolismo ni comenzó sólo como tal. Tampoco es sólo replicación y adaptación, aunque ambas sean esenciales y características. En realidad, la vida podría tomarse como un fenómeno transversal a todo ello en el que late una esencia muy

sencilla que se ha vestido de formas deslumbrantemente complejas, y en el que las palabras supervivencia, aptitud y adaptación serían tres de las cuatro palabras clave, todas muy presentes en la obra de Charles Darwin. La cuarta es simbiosis, una aportación clave de Lynn Margulis que alcanza todo su significado cuando se extiende con suficiente amplitud al terreno de la evolución molecular37.

En todo caso, tal vez lo más significativo para las respuestas a esas preguntas se halle implícito en las palabras con las que Matt Ridley -zoólogo y periodista británico especializado en la divulgación de la ciencia- cerró el libro titulado Genoma. La autobiografía de una especie en 23 capítulos (1999): E u fu l P l b …, y la Palabra transformó el Mar con su mensaje, copiándose sin cesar y para siempre. Lo que resta de este libro versará ya sobre el propio Darwinismo, y quien mejor guarde en su mente el significado que subyace en esta hermosa frase comprenderá mucho mejor todo lo que sigue en las próximas páginas.

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